Ths. Nguyễn Tiến Lung, PGS.TS. Phạm Cẩm Phương (sưu tầm và lược dịch)

Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

Khoảng 3-5% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển có sự tái sắp xếp gen ALK. Trước đây, crizotinib là lựa chọn điều trị duy nhất cho những bệnh nhân này. Trong những năm gần đây, một số chất ức chế tyrosine kinase (tyrosine kinase inhibitor – TKI) của ALK thế hệ thứ hai (alectinib, ceritinib và brigatinib) đã cho thấy hiệu quả tốt hơn crizotinib, đặc biệt trên những bệnh nhân di căn não. Mặc dù vậy, hầu hết các bệnh nhân sau một thời gian điều trị đều xuất hiện hiện tượng kháng thuốc thông qua các cơ chế phân tử khác nhau, ví dụ xuất hiện các đột biến thứ phát của gen ALK. Lorlatinib – một TKI thế hệ ba của ALK và ROS1 – là thuốc điều trị đích hướng đến các đột biến ALK (gồm cả đột biến kháng thuốc đã biết) và được thiết kế để có khả năng vượt qua hàng rào máu não.

Hình 1. Sự phát triển của liệu pháp ức chế ALK trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Trong một nghiên cứu pha I, lorlatinib được chứng minh có hoạt tính cao ở những bệnh nhân UTPKTBN có đột biến ALK, trong đó nhiều bệnh nhân đã di căn hệ thần kinh trung ương. Thử nghiệm giai đoạn II được tiến hành nhắm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của lorlatinib liều 100 mg/lần/ngày ở 276 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển dương tính ALK hoặc ROS1. Kết quả của nghiên cứu này trên bệnh nhân ALK dương tính đã được công bố trên tạp chí Lancet Oncology gần đây.

Hình 2. Sơ đồ phân bố bệnh nhân trong các nhóm nghiên cứu

Khoảng 60% bệnh nhân ban đầu đã có di căn thần kinh trung ương và 74% bệnh nhân đã được điều trị bằng ALK–TKI. Ở những bệnh nhân chưa từng điều trị ALK-TKI trước đây, khi được sử dụng lorlatinib, tỷ lệ đáp ứng là 90% trong đó 66,7% số bệnh nhân di căn não có đáp ứng nội sọ. Đối với những bệnh nhân đã điều trị với ít nhất một ALK-TKI trước đây, khi sử dụng lorlatinib, tỷ lệ đáp ứng 47% và tỷ lệ bệnh nhân di căn não đạt đáp ứng nội sọ là 63%. Sự đáp ứng ở những bệnh nhân đã được điều trị TKI thay đổi theo phương pháp điều trị trước đó. Những bệnh nhân đã điều trị crizotinib trước đây có tỷ lệ đáp ứng trên lorlatinib là 69,5%, trong khi những bệnh nhân đã điều trị TKI thế hệ hai có tỷ lệ đáp ứng trên lorlatinib là 32,1%. Những bệnh nhân đã điều trị từ hai ALK-TKI trở lên trước đây có tỷ lệ đáp ứng 38,7%. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình vẫn chưa xác định được ở những bệnh nhân chưa điều trị ALK-TKI trước đó, con số này ở những bệnh nhân đã điều trị ALK-TKI trước đây là 7,3 tháng.

Hình 3. Sự thay đổi kích thước khối u ở các bệnh nhân nghiên cứu

Mỗi cột biểu thị cho sự thay đổi tối đa của kích thước khối u ở từng bệnh nhân trong nghiên cứu (tính theo tỷ lệ phần trăm, giá trị âm thể hiện sự giảm kích thước). Màu sắc thể hiện sự đáp ứng tổng thể tốt nhất của bệnh nhân theo Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u đặc (RECIST) phiên bản 1.1. Đáp ứng hoàn toàn được định nghĩa là sự biến mất của tất cả các tổn thương đích. Một số bệnh nhân có thay đổi kích thước u -100% nhưng được coi là đáp ứng một phần vì xuất hiện tổn thương mới.

Hình 4. Sự thay đổi kích thước khối u di căn não ở các bệnh nhân nghiên cứu

Mỗi cột biểu thị cho sự thay đổi tối đa của kích thước khối u ở từng bệnh nhân trong nghiên cứu (tính theo tỷ lệ phần trăm, giá trị âm thể hiện sự giảm kích thước). Màu sắc thể hiện sự đáp ứng tổng thể tốt nhất của bệnh nhân theo Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u đặc (RECIST) phiên bản 1.1.

Lorlatinib được dung nạp tốt, tính an toàn được kiểm soát tương tự như trong nghiên cứu pha I. Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm tăng cholesterol máu (81%), tăng triglycerid máu (60%), phần lớn chỉ ở cấp độ 1 hoặc 2. Tỷ lệ bệnh nhân gián đoạn điều trị hoặc giảm liều thuốc do tác dụng phụ lần lượt là 30% và 22%, ngoài ra có 3% bệnh nhân ngưng điều trị do tác dụng phụ. Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được cải thiện chất lượng sống tổng thể.

Các nhà nghiên cứu kết luận rằng lorlatinib an toàn và có hoạt tính ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiển triển dương tính ALK, dù là điều trị bước một hay trước đó đã điều trị với ALK-TKI khác. Trong bài thảo luận đi kèm, các tác giả thống nhất: “kết quả từ nghiên cứu này đã xác định lorlatinib như là sự bổ sung có giá trị trong điều trị các khối u có sự tái sắp xếp ALK”. Dựa trên những dữ liệu này, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration-FDA) đã phê duyệt nhanh lorlatinib trong điều trị bước 2, bước 3 cho các các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ALK dương tính. Các nghiên cứu trong tương lai cần thiết để xác định vị trí tối ưu cho lorlatinib trong tiến trình điều trị và xác định những đột biến kháng ALK cụ thể có thể được điều trị tốt nhất với lorlatinib.  

Tài liệu tham khảo:

1.Medical Journal Updates (2018). Broad Activity of Lorlatinib in ALK-Positive Advanced NSCLC. Prime Oncology Online – November 27, 2018.

< https://www.primeoncology.org/primelines/lorlatinib-alk-nsclc/>

2.Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al. (2018). Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. The Lancet Oncology 19(12): 1654-1667.

 Nguồn: ungthubachmai.com.vn