Pralsetinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với RET-fusion

CN. Vũ Bình Thư (Dịch)

Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Bệnh viện Bạch Mai

Pralsetinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn di căn, dương tính với RET-fusion được phát hiện qua xét nghiệm được FDA chấp thuận.

 LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

Lựa chọn bệnh nhân

• Lựa chọn bệnh nhân để điều trị bằng Pralsetinib dựa trên sự hiện diện của gen RET-fusion.

Liều dùng khuyến nghị

• Liều khuyến nghị của Pralsetinib là 400 mg uống một lần mỗi ngày khi bụng đói (không ăn trước ít nhất 2 giờ và ít nhất 1 giờ sau khi dùng Pralsetinib).
• Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến khi có độc tính không thể dung nạp được.

Các phản ứng có hại của thuốc                                                                       

• Các phản ứng có hại thường gặp nhất là mệt mỏi, táo bón, đau cơ xương và tăng huyết áp.
• Phổ biến nhất là hạ bạch cầu trung tính độ 3-4, giảm phosphate, giảm hemoglobin, giảm natri, giảm canxi (đã hiệu chỉnh) và tăng alanin aminotransferase (ALT)

Điều chỉnh liều lượng đối với các phản ứng có hại

Bảng 1: Mức giảm liều Pralsetinib khuyến nghị đối với các phản ứng có hại

 Ngừng vĩnh viễn Pralsetinib ở những bệnh nhân không thể dung nạp 100 mg thuốc mỗi ngày một lần

Điều chỉnh liều lượng để sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp) và CYP3A mạnh

• Tránh dùng đồng thời PRALSETINIB với các thuốcức chế P-gp và CYP3A dạng mạnh.
• Nếu không thể tránh được việc sử dụng đồng thời cả thuốc ức chế P-gp và CYP3A dạng mạnh, hãy giảm liều PRALSETINIB hiện tại theo bảng sau:

• Sau khi ngừng sử dụng thuốc ức chế từ 3 đến 5 lần thời gian bán thải, tiếp tục sử dụng Pralsetinib với liều đã dùng trước khi bắt đầu sử dụngđồng thời với thuốc ức chế P-gp và CYP3A dạng mạnh

Điều chỉnh liều lượng để sử dụng với thuốc cảm ứng CYP3A mạnh

• Tránh dùng đồng thời Pralsetinib với các thuốc cảm ứng CYP3A dạng mạnh.
• Nếu không thể tránh được việc dùng đồng thời với thuốc cảm ứng CYP3A dạng mạnh, hãy tăng liều khởi đầu của Pralsetinib gấp đôi liều Pralsetinib hiện tại, bắt đầu từ ngày thứ 7 khi dùng đồng thời Pralsetinib với thuốc cảm ứng CYP3A dạng mạnh.
• Sau khi thuốc cảm ứng đã được ngừng sử dụng ít nhất 14 ngày, hãy tiếp tục Pralsetinib với liều lượng đã dùng trước khi bắt đầu thuốc cảm ứng CYP3A dạng mạnh.

 HÌNH THỨC VÀ CÁCH DÙNG

• Viên nang: 100 mg
• Pralsetinib được sản xuất để sử dụng đường uống dưới dạng viên nang cứng có thành phần hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) chứa 100 mg Pralsetinib.

 CẢNH BÁO VÀ ĐỀ PHÒNG

Bệnh phổi kẽ / Viêm phổi

• Theo dõi các triệu chứng của phổi có thể dẫn đến bệnh phổi kẽ / viêm phổi.
• Ngừng Pralsetinib và nhanh chóng hội chẩn để tìm bệnh phổi kẽở bất kỳ bệnh nhân nào có các triệu chứng hô hấp cấp hoặc nặng hơn, có thể là dấu hiệu của bệnh phổi kẽ (ví dụ: khó thở, ho và sốt).
• Tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn Pralsetinib dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh phổi kẽ đã chẩn đoán xác định. NgừngPralsetinib đối với các phản ứng độ 1 hoặc 2 cho đến khi hết liều và sau đó tiếp tục với liều đã giảm. Ngừng thuốc vĩnh viễn khi mắc bệnh phổi kẽ / viêm phổi tái phát. Ngừng vĩnh viễn đối với các phản ứng độ 3 hoặc 4.

Tăng huyết áp

• Không sử dụng Pralsetinib ở bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được.
• Ổn địnhmức huyết áp trước khi bắt đầu dùng Pralsetinib.
• Theo dõi huyết áp sau 1 tuần, định kỳ hàng tháng và theo chỉ định lâm sàng. Sử dụng hoặc điều chỉnh liều chống tăng huyết áp khi thích hợp. Tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn Pralsetinib dựa trên mức độ nghiêm trọng.

Nhiễm độc gan

• Theo dõi AST và ALT trước khi bắt đầu dùng Pralsetinib, 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu, định kỳ hàng tháng và theo chỉ định lâm sàng.
• Tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng vĩnh viễn Pralsetinib dựa trên mức độ nghiêm trọng

Xuất huyết

• Ngừng vĩnh viễn Pralsetinib ở những bệnh nhân bị xuất huyết mức nặng hoặc đe dọa đến tính mạng.

Nguy cơ khó lành vết thương

• Ngưng sử dụng Pralsetinib ít nhất 5 ngày trước ngày phẫu thuật đã lên lịch trước.
• Không dùng thuốc trong ít nhất 2 tuần sau khi phẫu thuật lớn và cho đến khi vết thương lành hẳn.
• Tuy nhiên, tính an toàn của việc dùng lại Pralsetinib sau khi giải quyết các biến chứng khó lành vết thương vẫn chưa được thống kê.

Độc tính đối với thai nhi

• Tư vấn cho phụ nữ có thai dùng Pralsetinib về nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi.
• Tư vấn cho phụ nữ còn khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả không chứa nội tiết tố trong khi điều trị bằng Pralsetinib và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.
• Tư vấn cho nam giới có bạn tình nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị bằng Pralsetinib và trong 1 tuần sau liều cuối cùng.
• Do khả năng gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú sữa mẹ, khuyến cáo phụ nữ không nên cho con bú trong thời gian điều trị với Pralsetinib và trong 1 tuần sau liều cuối cùng.

 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG

Cơ chế hoạt động^2,3

• Pralsetinib là một chất ức chế kinase của gen RET-fusion kiểu hoang dã và gen RET-fusion gây ung thư (CCDC6-RET) và các đột biến (RET V804L, RET V804M và RET M918T) với một nửa nồng độ ức chế tối đa (IC50s) dưới 0,5 nM.
• Trong các phương pháp thử enzyme tinh khiết, Pralsetinib ức chế DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRb và FGFR1 ở nồng độ cao hơn mà vẫn có thể đạt đượcCmax trên lâm sàng.
• Trong các thử nghiệm tế bào, Pralsetinib ức chế gen RET ở nồng độ thấp hơn khoảng 14, 40 và 12 lần so với VEGFR2, FGFR2 và JAK2, theo thứ tự tương ứng

Dược lực học ^2,3

• Mối quan hệ giữa mức độ lây nhiễm - tác hại của pralsetinib với thời gian của đápứng dược lực học chưa được mô tả đầy đủ.

Dược động học^2,3

• Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, với liều 400 mg x 1 lần / ngày trong điều kiện đói, giá trị trung bình ở trạng thái ổn định [% hệ số biến thiên (CV%)] của nồng độ tối đa trong huyết tương quan sát được (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC0-24h ) của Pralsetinib lần lượt là 2830 (52,5%) ng / mL và 43900 (60,2%) h • ng / mL.
• Pralsetinib Cmax và AUC tăng không đồng nhất trong khoảng liều từ 60 mg đến 600 mg một lần mỗi ngày (0,15 đến 1,5 lần liều khuyến cáo).
• Nồng độ pralsetinib trong huyết tương đạt trạng thái ổn định sau 3 đến 5 ngày.
• Tỷ lệ tích lũy trung bình là <2 lần sau khi uống lặp lại một lần mỗi ngày.

Hấp thu^2,3

• Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, thời gian trung bình đến khi đạt nồng độ đỉnh (Tmax) dao động từ 2 đến 4 giờ sau khi dùng liều đơn Pralsetinib 60 mg đến 600 mg.

Tương tác với thực phẩm ^2,3

• Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, bằng cách dùng một liều duy nhất 400 mg Pralsetinib với một bữa ăn giàu chất béo, (khoảng 800 đến 1000 calo với 50 đến 60% calo từ chất béo), Cmax trung bình (90% CI) của Pralsetinib tăng 104% (65%, 153%), AUC0-INF trung bình (90% CI) tăng 122% (96%, 152%), và Tmax trung bình bị trễ từ 4 đến 8,5 giờ, so với trạng thái nhịn ăn.

Phân phối^2,3

• Thể tích phân bố trung bình (CV%) (Vd / F) của Pralsetinib là 228 L (75%). Liên kết với protein của Pralsetinib là 97,1% và không phụ thuộc vào nồng độ. Tỷ lệ giữa máu và huyết tương là 0,6 - 0,7.

Thải trừ^2,3

• Thời gian bán thải trong huyết tương trung bình (± độ lệch chuẩn) (T1⁄2) của Pralsetinib là 14,7 giờ (6.5) sau khi dùng liều đơn và 22,2 giờ (13.5) sau khi dùng nhiều liều Pralsetinib. Độ thanh thải trung bình (CV%) qua đường uống (CL / F) của Pralsetinib là 9,1 L / h (60%) ở trạng thái ổn định.

Chuyển hóa ^2,3

• Pralsetinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và ở mức độ thấp hơn bởi CYP2D6 và CYP1A2, trong ống nghiệm. Sau khi cho người khỏe mạnh uống một liều uống duy nhất khoảng 310 mg Pralsetinib được gắn nhãn phóng xạ, các chất chuyển hóa của Pralsetinib từ quá trình oxy hóa (M531, M453, M549b) và glucuronid hóa (M709) phát hiện được là 5% hoặc ít hơn.

Bài tiết ^2,3

• Khoảng 73% (66% ở dạng không thay đổi) tổng liều phóng xạPralsetinib được sử dụng [14C] còn tồn tại trong phân và 6% (4,8% ở dạng không thay đổi) còn tồn tại trong nước tiểu.

 THÔNG TIN TƯ VẤN DÀNH CHO BỆNH NHÂN

Khuyến cáo bệnh nhân nên đọc hướng dẫn dành cho bệnh nhân trên phần nhãn dán thuốc đã được FDA thông qua và,

• liên hệ với đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nếu thấy các triệu chứng hô hấp mới hoặc ngày càng xấu đi.
• thường xuyên theo dõi huyết áp và liên hệ với đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nếu gặp các triệu chứng tăng huyết áp hoặc các chỉ số tăng.
• liên hệ ngay với đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe để biết các dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhiễm độc gan.
• liên hệ với đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nếu gặp bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng xuất huyết.
• Tạm thời ngưng Pralsetinib trước bất kỳ cuộc phẫu thuật được hẹn lịch trước.
• Thông báo cho đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe về tình trạng đã hoặc nghi ngờ có thai.
• Sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả không chứa nội tiết tốtrong quá trình điều trị với Pralsetinib và trong 2 tuần sau liều cuối cùng.
• Không cho con bú trong quá trình điều trị với Pralsetinib và trong 1 tuần sau liều cuối cùng.
• Thông báo cho đơn vị cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe về tất cả các loại thuốc hiện dùng đồng thời, bao gồm thuốc kê toa, thuốc không kê toa, các thuốc vitamin và thuốc thảo dược.
• Dùng Pralsetinib khi đói, ít nhất 1 giờ trước và ít nhất 2 giờ sau bữa ăn.

 Bản dịch từ trang web:

https://www.medsynapse.app/#/asia/contents/5d2d4f42-95d4-475c-9b0a-a7e79831f5b3?utm_term=Auto-24032021-02&;utm_campaign=Auto%20Campaign&utm_medium=email&utm_source=medsynapse

 Tài liệu tham khảo

1. Blueprint Medicines. Gaverto (Pralsetinib). U.S. Food and Drug Administration website. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&;varApplNo=213721. Cited on 7.10.2020
2. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). 2000 Feb 29 -. Identifier NCT03037385, Phase 1/2 Study of the Highly-selective RET Inhibitor, Pralsetinib (BLU-667), in Patients With Thyroid Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Advanced Solid Tumors (ARROW); 2017 Jan 31 [cited 2020 Oct 7]; Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03037385.
3. Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, Lee DH, Besse B, Baik CS, Doebele RC, Cassier PA, Lopes G, Tan DS, Garralda E. Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib (BLU-667) in patients (pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology. 2020; 38(15_suppl):9515-9515.

Dấu ấn sinh học dựa vào sự Methyl hóa DNA