CN. Võ Thị Thúy Quỳnh (tổng hợp và dịch)
Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai
1. Các gen NTRK và họ protein TRK: Vai trò trong sinh học và ung thư
Trong chức năng sinh học bình thường, protein TRK (tropomyosin receptor kinase – protein thụ thể tyrosine kinase tropomysin) biểu hiện ở mô thần kinh, đóng vai trò cho sự phát triển, chức năng hệ thống thần kinh thông qua kích hoạt bởi các tế bào thần kinh. Hiếm khi biểu hiện ở mô bình thường cũng như mô ung thư không phải ở thần kinh.
Sự sắp xếp lại trong khung của bất kỳ gen NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase –thụ thể tyrosine kinase của tế bào thần kinh) nào liên kết miền tyrosine kinase (kinase domain) với phần dung hợp ngược dòng để tạo ra RNA khảm và protein dung hợp TRK. Từ đó, khi gen NTRK xảy ra sự dung hợp dẫn đến kết quả của phiên mã RNA (RNA transcriptation) và dịch mã ra protein (translation to protein) chức năng TRK kinase không được kiểm soát, gây nên sự hình thành ung thư. Hiện nay đích TRK inhibitor được xác định là mục tiêu hướng đến trong liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích.
Hình 1. Mô hình thành phần cơ bản của gen NTRK và quá trình phiên mã – dịch mã biểu hiện protein TRK [1].
2. Sự dung hợp gen NTRK trong các loại ung thư
Dung hợp gen NTRK xảy ra ở nhiều loại ung thư, nhưng tỷ lệ xuất hiện rất hiếm gặp, khoảng dưới 5% với một số ung thư thường gặp như ung thư não, ung thư phổi, ung thư vú, ung thư đầu cổ, ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng.
Hình 2. Sự dung hợp gen NTRK xảy ra ở nhiều loại ung thư cả ở người lớn và trẻ em [2].
3. Một số phương pháp xét nghiệm xác định sự dung hợp gen NTRK
Hình 3. Một số phương pháp phổ biến được sử dụng để xác định sự dung hợp gen NTRK.
IHC: hoá mô miễn dịch (Immunohistochemistry); NGS: giải trình tự gen thế hệ mới (Next-generation sequencing); RT-PCR: phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (Reverse transcriptation polymerase chain reaction); FISH: Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (Fluorescence in situ hybridization).
Hiện nay, giải trình tự gen thế hệ mới NGS là phương pháp thích hợp được sử dụng để phát hiện sự dung hợp gen NTRK, thường phương pháp này có khả năng phát hiện NTRK1/2/3. Phương pháp hóa mô miễn dịch có thể được thực hiện, tuy nhiên cần phải có xét nghiệm khẳng định, vì vậy tốt nhất nên thực hiện xét nghiệm NGS dựa trên RNA. Kết quả xét nghiệm xác định sự dung hợp gen NTRK (không bao gồm trường hợp đột biến và khuếch đại gen) hỗ trợ bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ các chất ức chế TRK.
Các phương pháp sử dụng phổ biến hiện nay được thể hiện trong bảng sau:
Bảng 1. Ưu – Nhược điểm của phương pháp xác định sự dung hợp gen NTRK [3].
4. Khuyến nghị thực hiện xét nghiệm xác định sự dung hợp gen NTRK
Theo khuyến cáo của ESMO năm 2019, phương pháp NGS được ưu tiên được sử dụng để xác định sự dung hợp gen NTRK. Chi tiết hướng dẫn được thể hiện trong hình sau:
Hình 4. Hướng dẫn của ESMO thực hiện xét nghiệm phát hiện sự dung hợp gen NTRK [4].
Bài viết được lược dịch từ bài “Rationable for NTRK testing in patients with cancer” của TS. George D. Demetri và TS. Alexander Drilon đăng trên trang web Clinical Care Options Oncology ngày 8 tháng 10 năm 2021.
Tài liệu tham khảo
Pralsetinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với RET-fusion
CN. Vũ Bình Thư (Dịch)
Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Bệnh viện Bạch Mai
Pralsetinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn di căn, dương tính với RET-fusion được phát hiện qua xét nghiệm được FDA chấp thuận.
LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG
Lựa chọn bệnh nhân
Liều dùng khuyến nghị
Các phản ứng có hại của thuốc
Điều chỉnh liều lượng đối với các phản ứng có hại
Bảng 1: Mức giảm liều Pralsetinib khuyến nghị đối với các phản ứng có hại
Thứ tự liều |
Liều khuyến nghị |
Liều đầu tiên |
300mg mỗi ngày một lần |
Liều thứ hai |
200mg mỗi ngày một lần |
Liều thứ ba |
100mg mỗi ngày một lần |
Ngừng vĩnh viễn Pralsetinib ở những bệnh nhân không thể dung nạp 100 mg thuốc mỗi ngày một lần
Điều chỉnh liều lượng để sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp) và CYP3A mạnh
Liều Pralsetinib hiện tại |
Liều Pralsetinib khuyến nghị |
400mg đường uống mỗi ngày một lần |
200mg đường uống mỗi ngày một lần |
300mg đường uống mỗi ngày một lần |
200mg đường uống mỗi ngày một lần |
200mg đường uống mỗi ngày một lần |
100mg đường uống mỗi ngày một lần |
Điều chỉnh liều lượng để sử dụng với thuốc cảm ứng CYP3A mạnh
HÌNH THỨC VÀ CÁCH DÙNG
CẢNH BÁO VÀ ĐỀ PHÒNG
Bệnh phổi kẽ / Viêm phổi
Tăng huyết áp
Nhiễm độc gan
Xuất huyết
Nguy cơ khó lành vết thương
Độc tính đối với thai nhi
DƯỢC LÝ LÂM SÀNG
Cơ chế hoạt động2,3
Dược lực học 2,3
Dược động học2,3
Hấp thu2,3
Tương tác với thực phẩm 2,3
Phân phối2,3
Thải trừ2,3
Chuyển hóa 2,3
Bài tiết 2,3
THÔNG TIN TƯ VẤN DÀNH CHO BỆNH NHÂN
Khuyến cáo bệnh nhân nên đọc hướng dẫn dành cho bệnh nhân trên phần nhãn dán thuốc đã được FDA thông qua và,
Bản dịch từ trang web:
https://www.medsynapse.app/#/asia/contents/5d2d4f42-95d4-475c-9b0a-a7e79831f5b3?utm_term=Auto-24032021-02&;utm_campaign=Auto%20Campaign&utm_medium=email&utm_source=medsynapse
Tài liệu tham khảo
Dấu ấn sinh học dựa vào sự Methyl hóa DNA
Ung thư vú di căn có đột biến PIK3CA
Liệu pháp tế bào Cart-T trong điều trị lymphoma
CN. Nguyễn Thị Thu Giang (Lược dịch và tổng hợp)
Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai
Tại ESMO 2018 đã trình bày những kết quả của sự thay đổi thực hành lâm sàng trong nghiên cứu SOLO-1 và sau đó công bố trên Tạp chí New England Journal of Medicine.[1] Nghiên cứu này tập trung vào liệu pháp duy trì olaparib sau hóa trị trên phụ nữ mắc ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển. Những bệnh nhân nữ có đột biến BRCA đã cho kết quả rất tốt, tỷ lệ sống bệnh không tiến triển (PFS) được cải thiện đáng kể. Do đó, olaparib được chấp thuận tại nhiều quốc gia trên thế giới.
Từ đó đã nảy sinh ra nhiều câu hỏi quan trọng: Liệu có thể có nhiều phụ nữ hơn được hưởng lợi từ những chất ức chế poly(ADP)-ribose polymerase (PARP)? Liệu những liệu pháp kết hợp sẽ giúp làm tăng thêm hiệu quả điều trị? Ba nghiên cứu được trình bày tại phiên tổng thể của ESMO 2019 đã giúp giải quyết một số những câu hỏi này.
Giáo sư Antonio Gonzalez-Martin đã trình bày dữ liệu về PRIMA.[2] Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên đa quốc gia từ các nhóm châu Âu và Mỹ trên hơn 700 phụ nữ mắc ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển điều trị bước đầu, đặc biệt là những bệnh nhân đang ở nguy cơ cao của giai đoạn IV hoặc có ung thư sau phẫu thuật. Sau hóa trị, những bệnh nhân này được điều trị duy trì niraparib hoặc placebo.
Trong những phụ nữ bị thiếu hụt tái tổ hợp tương đồng (HDR) đã có sự cải thiện thời gian PFS đáng kể 57% (tỉ suất nguy cơ [HR] là 0,43). HR 0,43 đã cho thấy những ý nghĩa trong thực hành lâm sàng: PFS trung bình tăng từ khoảng 10 tháng đến hơn 21 tháng, tức đã tăng gấp đôi. Cũng có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê của PFS 38% trong toàn bộ những bệnh nhân tham gia nghiên cứu (HR 0,62). Các nhà nghiên cứu tìm hiểu dưới nhóm là những bệnh nhân đầy đủ hoặc thiếu hụt HDR, họ nhận thấy rằng có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê trên những phụ nữ có khối u tái tổ hợp tương đồng bình thường (HR 0,68).
Nghiên cứu này cũng có thể bao hàm tất cả những phụ nữ mắc ung thư buồng trứng tiến triển (ung thư nội mạc tử cung và huyết thanh mức cao) có thể được hưởng lợi khi điều trị duy trì niraparib.
PAOLA-1[3] là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên pha III trên hơn 800 phụ nữ cho thấy sự cải thiện đáng kể về PFS (HR 0,59) trên tất cả những người tham gia nghiên cứu được điều trị bevacizumab và olaparib so với điều trị duy trì bevacizumab đơn thuần. Nghiên cứu này đưa ra kết luận những bệnh nhân có đột biến BRCA có hiệu quả điều trị tốt nhất, tiếp theo là nhóm bệnh nhân có HRD, không có sự cải thiện đáng kể trên những bệnh nhân có đầy đủ HDR (HR 0,92).
VELIA[4] là một nghiên cứu về hiệu quả của chất ức chế PARP veliparib khi kết hợp với hóa trị và sau đó được tiếp tục sử dụng như liệu pháp duy trì. Các kết quả được trình bày cho thấy sự cải thiện PFS trên những bệnh nhân được điều trị bằng veliparib. Điều này đã đưa ra một kết luận tương tự: những bệnh nhân có đột biến BRCA có đáp ứng tốt hơn những người có HDR nhưng những cải thiện đáng kể được thấy trên cả hai nhóm.
Bác sĩ Susana Banerjee cho rằng ba nghiên cứu này đã cho thấy ngày càng nhiều phụ nữ có cơ hội được điều trị hiệu quả từ chất ức chế PARP trong điều trị bước đầu như điều trị duy trì ngoài những phụ nữ có đột biến BRCA.
Câu hỏi mấu chốt tiếp theo là: Một số bệnh nhân có thể được đơn trị chất ức chế PARP hay không? Hay liệu kết hợp với bevacizumab có cho hiệu quả điều trị không? Liệu những bệnh nhân có đột biến BRCA sẽ được điều trị hiệu quả từ olaparib hay những bệnh nhân không mang đột biến BRCA sẽ được điều trị hiệu quả với niraparib? Bệnh nhân nào có thể được điều trị hiệu quả khi kết hợp với bevacizumab?
Điều quan trọng đối với một bác sĩ thực hành lâm sàng là làm thế nào để có giảm thiểu các tác dụng phụ chất ức chế PARP điều trị đơn thuần và kết hợp? Mấu chốt là phải hiểu làm thế nào để kiểm soát được các độc tính, sự gián đoạn liều và giảm liều để chúng ta ngày càng có nhiều bệnh nhân được điều trị hiệu quả và lâu bền hơn.
Qua những nghiên cứu này đã cho chúng ta thấy những nghiên cứu được thiết kế tốt và có sự hợp tác quốc tế, chúng ta có thể hy vọng cải thiện được hiệu quả điều trị cho những phụ nữ mắc bệnh ung thư buồng trứng. Chẳng hạn như hiệu quả điều trị đã được cải thiện khi kết hợp bevacizumab với olaparib.
Nguồn: https://www.medscape.com/viewarticle/919248
ungthubachmai.vn