Monday, 16 November 2020 01:19

Liệu pháp tế bào Cart-T trong điều trị lymphoma

Read 90 times

Liệu pháp tế bào Cart-T trong điều trị lymphoma

CN. Vũ Thị Thu Hiền (Lược dịch và tổng hợp)

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt ba công nghệ thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) để điều trị lymphoma ác tính. Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) và Kymriah (tisagenlecleucel-T) là những liệu pháp CAR đầu tiên được chấp thuận. Tecartus (brexucabtagene autoleucel, trước đây là KTE-X19) đã được phê duyệt vào tháng 7 năm 2020 để điều trị lymphoma tế bào Mantle tiến triển, các sản phẩm trị liệu miễn dịch tế bào CAR-T thế hệ thứ hai đang được phát triển để khắc phục tình trạng kháng thuốc, giảm tác dụng phụ và đơn giản hóa việc điều trị. Cả tế bào CAR-T có nguồn gốc từ máu cuống rốn dị ghép và FT596 đều rất có triển vọng.

Liệu pháp CAR sử dụng tế bào T, tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân được lập trình lại để nhận ra và tiêu diệt tế bào ung thư trên khắp cơ thể. Quá trình này bao gồm việc lấy một số tế bào T ra khỏi cơ thể bệnh nhân và thông qua các quy trình trong phòng thí nghiệm, các tế bào T này được lập trình lại để xác định các tế bào ung thư của bệnh nhân.

Khi các tế bào T đã được lập trình để xác định các tế bào ung thư của bệnh nhân, chúng sẽ được nhân lên trong phòng thí nghiệm và truyền trở lại bệnh nhân. Các tế bào T được lập trình lại này lưu thông khắp cơ thể, xác định các tế bào ung thư và tiến hành một cuộc tấn công miễn dịch chống lại chúng. Đồng thời, các tế bào T cũng sẽ tái tạo trong cơ thể, do đó sẽ có nhiều tế bào miễn dịch hơn có thể xác định và tấn công các tế bào ung thư.

  3571 anh 1

Hình 1: Các bước điều trị bằng liệu pháp miễn dịch CAR-T

Liệu pháp Yescarta cải thiện kết quả sống lâu dài của bệnh nhân

Thử nghiệm lâm sàng ZUMA-1 đã thu nhận 119 người lớn mắc bệnh u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc khó chữa để điều trị bằng phác đồ hóa trị gồm fludarabine và cyclophosphamide, sau đó truyền Yescarta một lần.

Trong thử nghiệm lâm sàng ZUMA-1, Yescarta cho thấy đáp ứng lâu dài và không có mối lo ngại mới về tính an toàn ở những bệnh nhân u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc khó chữa theo dữ liệu theo dõi 2 năm được công bố trên tạp chí Lancet Oncology.

Nhìn chung, 83% bệnh nhân được điều trị đáp ứng với điều trị và 58% có đáp ứng hoàn toàn. Ba mươi chín bệnh nhân (39%) có đáp ứng liên tục với thời gian đáp ứng trung bình là 11,1 tháng. Tỷ lệ sống sót trung bình chung chưa đạt được.

Năm mươi bệnh nhân chết do bệnh tiến triển trong khi nghiên cứu, với 6 trường hợp tử vong xảy ra trong phân tích theo dõi năm đầu tiên. Bốn bệnh nhân tử vong có liên quan đến các tác dụng phụ, 2 trong số đó liên quan đến việc điều trị bằng Yescarta.

Với thời gian theo dõi tối thiểu là ba năm sau một lần truyền Yescarta (thời gian theo dõi trung bình là 39,1 tháng), 47% bệnh nhân u lympho tế bào B lớn khó chữa trong nghiên cứu lâm sàng ZUMA-1 sống sót và thời gian sống thêm trung bình là 25,8 tháng.

KTE - C19

Công ty Kite Pharma đã báo cáo về 51 bệnh nhân bị u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) tiến triển đã được điều trị bằng Kite’s KTE-C19. Ban đầu, 76% bệnh nhân đáp ứng điều trị, 47% bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn. Để so sánh, những bệnh nhân DLBCL tương tự được điều trị lại bằng hóa trị trong các nghiên cứu trước đây chỉ đạt được tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 8% -10%. Hai bệnh nhân lymphoma trong nghiên cứu đã chết do điều trị bằng KTE-C19. Độc tố thần kinh nghiêm trọng đã được báo cáo ở 34% bệnh nhân. Một thử nghiệm khác đánh giá hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T bao gồm 22 bệnh nhân mắc các loại u lympho tế bào B tiến triển khác nhau đã tiến triển sau các liệu pháp điều trị trước đó. Tất cả bệnh nhân được hóa trị trước khi truyền tế bào CAR-T một lần.

  • Trong số 19 bệnh nhân có các phân nhóm khác nhau của DLBCL, 8 người đã khỏi bệnh hoàn toàn; 5 người đã đạt được tình trạng bệnh thuyên giảm 1 phần; 2 người đạt tình trạng bệnh ổn định; và 4 người có sự tiến triển bệnh.
  • Trong số 2 bệnh nhân lymphoma thể nang, và một bệnh nhân lyphoma tế bào manlte, tất cả đều khỏi bệnh hoàn toàn.
  • Hai bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho bào mạn tính khó chữa được báo cáo là đã thuyên giảm hoàn toàn trong 8 năm tính đến tháng 5 năm 2019.

Lymphoma tế bào mantle

FDA đã nhanh chóng cấp phép phê duyệt Tecartus, liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị lymphoma tế bào mantle (MCL) tái phát hoặc khó chữa. Sự chấp thuận dựa trên kết quả của thử nghiệm lâm sàng ZUMA-2, trong đó 87% bệnh nhân đáp ứng với một lần truyền Tecartus, gồm 62% bệnh nhân đạt được đáp ứng hoàn toàn.

Trong thử nghiệm, 18% bệnh nhân (n = 82 được đánh giá về tính an toàn) đã trải qua hội chứng giải phóng cytokine (CRS) độ 3 trở lên và 37% đã trải qua các biến cố về thần kinh. Các tác dụng phụ độ 3 trở lên phổ biến nhất (≥ 10%) là thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, hạ huyết áp, giảm phosphat máu, bệnh não, giảm bạch cầu, thiếu oxy, sốt, hạ natri máu, tăng huyết áp, viêm phổi, giảm canxi huyết và giảm bạch huyết.

Trước đây đã có báo cáo rằng 92% bệnh nhân mắc MCL tái phát/khó chữa đáp ứng với điều trị bằng KTE-X19 trong thử nghiệm ZUMA-2 được trình bày tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH) năm 2019. Thử nghiệm lâm sàng ZUMA-2 đã điều trị cho 74 bệnh nhân mắc MCL tái phát /khó chữa đã trải qua 5 dòng điều trị trước đó, bao gồm kháng thể kháng CD20, hóa trị và chất ức chế BTK với một lần truyền KTE-X19 ở liều đích 2 × 106 tế bào CAR-T/kg. Kết quả của 60 bệnh nhân được điều trị đầu tiên với thời gian theo dõi trung bình là 12,3 tháng đã được báo cáo tại ASH 2019.

  • 93% bệnh nhân đạt tỉ lệ đáp ứng toàn bộ - 67% đáp ứng hoàn toàn.
  • 83% có thời gian sống toàn bộ là 1 năm
  • Hội chứng giải phóng cytokine (CRS) ở 91% bệnh nhân trung bình trong hai ngày sau khi truyền KTE-X19 - tất cả đã được giải quyết.

Liệu pháp CAR-T ra đời đã trở thành lựa chọn điều trị mới đầy hứa hẹn cho bệnh nhân MCL tái phát hoặc khó chữa đã được FDA chấp thuận để điều trị cho MCL. Tuy nhiên có 2 tác dụng phụ chính có liên quan đến liệu pháp tế bào CAR-T.

  • Hội chứng giải phóng cytokine (CRS): CRS xảy ra ở 94% bệnh nhân với thời gian trung bình bắt đầu là 2 ngày và trung bình kéo dài khoảng 7 ngày. Biểu hiện chính của CRS bao gồm sốt (78%), giảm huyết áp (41%), tim đập nhanh (28%), giảm oxi trong máu (22%) và ớn lạnh (20%). Ban đầu, các dấu hiệu của CRS được điều trị bằng tocilizumab và/hoặc corticosteroids.
  • Các tác dụng phụ về thần kinh: Các tác dụng phụ về thần kinh được báo cáo xảy ra ở 87% bệnh nhân, tất cả xảy ra trong 8 tuần điều trị đầu tiên. Tác dụng phụ phổ biến bao gồm bệnh não (57%), đau đầu (44%), rùng mình (31%), chóng mặt ( 21%), hội chứng mất ngôn (18%), mê sảng (17%), mất ngủ (9%). Bệnh não kéo dài tới 173 ngày đã được ghi nhận. Biến cố nghiêm trọng bao gồm bệnh lekoencephalopathy (bệnh não chất trắng) và co giật đã xảy ra với Yescarta. Các trường hợp phù não nghiêm trọng và gây tử vong đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Yescarta.

Trong khi sự chấp thuận ban đầu của FDA là dành cho "bệnh nhân không đủ điều kiện cấy ghép", người ta cũng hy vọng lớn rằng liệu pháp tế bào CAR-T sẽ cải thiện kết quả so với phương pháp ghép tế bào gốc được sử dụng trước đó trong quá trình bệnh. Điều đáng quan tâm là tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị do CAR-T khoảng 4% và thời gian sống thêm không bệnh là 3 năm tương tự như khi ghép tế bào gốc tiêu chuẩn. Hơn nữa, các tác dụng phụ về thần kinh và CRS là không đáng kể. Các thử nghiệm lâm sàng so sánh có thể cần thiết để xác định xem các tác dụng phụ như thế nào so với ghép tế bào gốc tiêu chuẩn và liệu chi phí bổ sung cho liệu pháp tế bào CAR-T có được đảm bảo hay không.

Những tiến bộ trong liệu pháp điều trị tế bào CAR-T nhắm CD19 đã dẫn đến một tiêu chuẩn chăm sóc mới cho bệnh nhân DLBCL tái phát đã được điều trị trước đó. Mặc dù, liệu pháp CAR-T đã đạt được những lợi ích trong lâm sàng, nhưng chỉ có 29% đến 37% bệnh nhân DLBCL tái phát/khó chữa đạt được đáp ứng hoàn toàn lâu dài.

Một số cơ chế tiềm năng kháng lại liệu pháp tế bào CAR-T nhắm CD19 đã được đề xuất, bao gồm mất kháng nguyên CD19 và tăng điều hòa phối tử 1 (PDL1) chết theo chương trình, dẫn đến cạn kiệt tế bào CAR-T. Các chiến lược để vượt qua các cơ chế đề kháng này bao gồm nhắm mục tiêu đồng thời vào cả CD19 và CD22 để giảm xác suất mất kháng nguyên, cũng như sử dụng chất ức chế điểm kiểm soát để ngăn chặn sự cạn kiệt tế bào CAR-T qua trung gian PDL1.

Phương pháp tiếp cận mới nhằm tăng cường liệu pháp tế bào CAR-T

Liệu pháp tế bào CAR-T được phát triển bằng cách thu thập các tế bào T của chính bệnh nhân và thiết kế chúng để nhắm vào các protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư và đưa các tế bào T đã biến đổi này trở lại hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để tiêu diệt tế bào ung thư. Liệu pháp tế bào CAR-T thế hệ đầu tiên chủ yếu nhắm vào CD-19, một loại protein được tìm thấy trên bề mặt của hầu hết các tế bào B bình thường và ác tính trong các bệnh ung thư do tế bào B như lymphoma. Các liệu pháp tế bào CAR-T hiện tại cần trở nên hiệu quả hơn, giá cả phải chăng hơn và an toàn hơn. Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn đầu về các sản phẩm trị liệu miễn dịch tế bào CAR-T “thế hệ thứ hai” có thể khắc phục tình trạng kháng thuốc, giảm tác dụng phụ và đơn giản hóa việc điều trị.

Liệu pháp tế bào CART nhắm mục tiêu kép CD19/CD22

AUTO3 là một liệu pháp điều tra tế bào CAR-T nhắm vào cả kháng nguyên CD19 và CD22 trên tế bào lymphoma và cho thấy nhiều hứa hẹn khi kết hợp với liệu pháp miễn dịch Keytruda (pembrolizumab) ở những bệnh nhân DLBCL tái phát/khó chữa theo kết quả từ thử nghiệm lâm sàng Alexander giai đoạn I được công bố tại cuộc họp thường niên năm 2020 của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ.

AUTO3 cung cấp hai CARs nhắm vào CD19 và CD22 tương ứng trong một vectơ retrovirus duy nhất. Thử nghiệm lâm sàng Alexander giai đoạn I / II được thiết kế để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của AUTO3 khi kết hợp với chất ức chế điểm kiểm soát Keytruda (pembrolizumab) ở bệnh nhân DLBCL tái phát /khó chữa.

Một báo cáo sơ bộ trên 23 bệnh nhân đầu tiên đã chứng minh rằng 65% bệnh nhân DLBCL tái phát/khó chữa đáp ứng với điều trị và không có trường hợp nào mắc CRS nghiêm trọng - một bệnh nhân phát triển nhiễm độc thần kinh độ 3. Bệnh nhân được điều trị bằng steroid và các triệu chứng được cải thiện trong 3 ngày. Những kết quả sơ bộ này cho thấy rằng liệu pháp tế bào CAR-T nhắm mục tiêu kép CD19/CD22 là an toàn và hiệu quả cho những bệnh nhân DLBCL tái phát/khó chữa.

Liệu pháp tế bào CAR-T dị ghép

Tế bào thụ thể kháng nguyên khảm có nguồn gốc dị ghép (CAR) có nghĩa là các tế bào được lấy từ một người cho khỏe mạnh không có liên quan chứ không phải từ chính bệnh nhân có thể có một số lợi thế bao gồm:

  • Tiềm năng được sản xuất trước và lưu trữ để sử dụng ngay lập tức, trái ngược với hầu hết các tế bào CAR-T hiện có yêu cầu sử dụng tế bào T biến đổi gen của chính bệnh nhân, được tạo ra thông qua quy trình sản xuất kéo dài nhiều tuần.
  • Tránh CRS của tế bào CAR-T và các độc tố về thần kinh.
  • Chi phí thấp hơn.

Các nhà nghiên cứu đã sử dụng liệu pháp tế bào giết tự nhiên (NK) thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) có nguồn gốc từ máu cuống rốn dị ghép nhắm vào CD19 ở những bệnh nhân u lympho không Hodgkin tái phát hoặc khó chữa (NHL) và bệnh bạch cầu llympho bào mạn tính (CLL), không có tác dụng phụ chính nào được quan sát. Mười một bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã được phân lập tế bào NK từ máu cuống rốn hiến tặng và được biến đổi gen để biểu hiện CAR, để nhận biết CD19. Tế bào NK CAR cũng được "trang bị" với IL-15, một phân tử tín hiệu miễn dịch được thiết kế để tăng cường khả năng mở rộng và sống sót của tế bào.

Các tác dụng phụ mà những người tham gia gặp phải chủ yếu liên quan đến điều trị hóa trị trước đó trước khi truyền tế bào và được giải quyết trong vòng một đến hai tuần và bệnh nhân không cần nhập viện chăm sóc đặc biệt để kiểm soát các tác dụng phụ của điều trị. 73% bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp và bảy trong số đó đạt được phản ứng hoàn toàn. Đáp ứng với liệu pháp tế bào NK CAR dị ghép nhắm CD19 đã rõ ràng trong vòng một tháng sau khi truyền và sự tồn tại của tế bào CAR-T đã được xác nhận sau một năm sau khi truyền. Điều quan trọng là không có bệnh nhân nào gặp phải CRS hoặc nhiễm độc thần kinh.

Sản phẩm NK CAR sẵn có - FT596

Liệu pháp miễn dịch tế bào cho bệnh ung thư tế bào B cuối cùng có thể trở thành một sản phẩm có sẵn, có khả năng được sản xuất đồng nhất với số lượng lớn như thuốc kê đơn.

Một sản phẩm có tên là FT596, là một trong những liệu pháp miễn dịch tế bào đầu tiên dựa trên các tế bào NK có sẵn - "tuyến phòng thủ hàng đầu" của hệ thống miễn dịch - và là liệu pháp miễn dịch tế bào đầu tiên được biến đổi gen để chứa ba thành phần kháng u hoạt hóa.

FT596 đã chứng minh khả năng tiêu diệt tế bào bạch cầu ung thư tương đương với tế bào CAR-T tiêu chuẩn và khi kết hợp với Rituxan, tiêu diệt các tế bào bạch cầu ung thư không còn đáp ứng với liệu pháp tế bào CAR-T tiêu chuẩn do mất kháng nguyên CD19.

FDA đã phê duyệt đơn đăng ký thuốc mới của công ty Fate Therapeutics cho FT596 vào tháng 9 năm 2019 và bệnh nhân đầu tiên được điều trị vào tháng 3 năm 2020.

Quá trình tạo ra FT596 bắt đầu với các tế bào gốc đa năng cảm ứng được lấy từ người (iPSCs) có khả năng tự đổi mới không giới hạn và có thể biệt hóa thành hơn 200 loại tế bào người. Các iPSC được thiết kế di truyền, sau đó một bản sao duy nhất (tế bào biến đổi gen) được chọn và nhân lên trong phòng thí nghiệm để tạo ra một dòng tế bào được thiết kế chính có thể được sử dụng nhiều lần để tạo ra các tế bào của hệ thống miễn dịch chống ung thư như tế bào NK và T.

Ngoài việc thiết kế FT596 để mang CAR nhắm mục tiêu đến protein CD19 - được sản xuất bởi gần như tất cả các nhà nghiên cứu về lymphoma tế bào B và ung thư bạch cầu, đã chèn thêm hai protein mới khác: CD16, giúp tăng cường và mở rộng khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào NK, và IL15, kích thích FT596 sinh sôi và tồn tại lâu hơn.

FT596 đã được thiết kế để giải quyết hai hạn chế khác của liệu pháp tế bào CAR-T

  • Là một sản phẩm có sẵn, quá trình hao tốn thời gian và tốn kém hiện nay được yêu cầu để điều trị cho bệnh nhân có tế bào CAR-T đã được loại bỏ.
  • Việc bổ sung protein CD16 đã mở rộng hoạt động và tính linh hoạt của FT596 trong điều trị. Khi kết hợp với Rituxan, FT596 có khả năng tạo ra các đáp ứng sâu hơn, lâu dài hơn và khắc phục tình trạng kháng thuốc cản trở hiệu quả lâu dài của liệu pháp tế bào CAR-T.

Nguồn: https://news.cancerconnect.com/non-hodgkins-lymphoma/

Tin mới hơn:
Tin cũ hơn:

Tem dan Don vi Gen tri lieu 1

logo vinmec

Hỗ trợ  

Joomla Templates and Joomla Extensions by ZooTemplate.Com
Hotline: 1900575758 phím 2

Clip

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Quảng cáo

Banner

Hình ảnh tiêu biểu

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Thống kê

Members : 7638
Content : 1268
Web Links : 3
Content View Hits : 358419