Sunday, 02 August 2020 02:18

Liệu pháp tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm

Read 96 times

 

LIỆU PHÁP TẾ BÀO T CHỨA THỤ THỂ KHÁNG NGUYÊN DẠNG KHẢM

 CN. Nguyễn Thị Thu Giang dịch

Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

 GIỚI THIỆU

 Hệ thống miễn dịch là cơ quan bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng và ung thư. Nó được tạo thành từ hàng tỷ tế bào được chia thành nhiều loại khác nhau.

 Tế bào lympho là một loại tế bào bạch cầu, một phần chính của hệ thống miễn dịch. Có ba loại tế bào lympho:

 - Tế bào lympho B (tế bào B) tạo ra các kháng thể chống lại nhiễm trùng.

- Tế bào lympho T (tế bào T) thực hiện một số chức năng như giúp tế bào lympho B tạo ra các kháng thể chống lại nhiễm trùng và trực tiếp giết chết các tế bào bị nhiễm bệnh trong cơ thể.

 Có 4 loại tế bào lympho T:

 1.      Các tế bào T độc (Cytotoxic T cells) tìm và tấn công trực tiếp vào vi sinh vật gây hại cho cơ thể như vi khuẩn, virus và tế bào ung thư.

 2.      Các tế bào T hỗ trợ (Helper T cells – Th) phối hợp với tế bào miễn dịch khác và tổ chức phản ứng miễn dịch.

 3.      Các tế bào T điều hoà (regulatory T – Treg) giúp ức chế hệ thống miễn dịch để không phản ứng thái quá (các bệnh tự miễn)

 4.      Các tế bào tiêu diệt tự nhiên T (natural killer T cells – NKT) không giống với các tế bào diệt tự nhiên (natural killer cells – NK), nhưng chúng có một vài điểm tương đồng. Các tế bào NKT là các tế bào tế bào T độc (Cytotoxic T cells) cần phải được kích hoạt và biệt hóa trước để thực hiện nhiệm vụ miễn dịch

 -         Tế bào diệt tự nhiên cũng tấn công các tế bào đã bị nhiễm trùng và loại bỏ các virus (NK)

 Liệu pháp miễn dịch:

 -         Là một loại điều trị sử dụng chính hệ thống miễn dịch của cơ thể để chống lại bệnh ung thư

 -         Nâng cao khả năng phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư của cơ thể

 -         Dựa trên khái niệm các tế bào miễn dịch hoặc kháng thể có thể nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư.

 Các tế bào miễn dịch hoặc kháng thể có thể được sản xuất dưới các điều kiện được kiểm soát chặt chẽ trong phòng thí nghiệm và sau đó được chuyển vào cơ thể bệnh nhân để điều trị ung thư. Một số loại liệu pháp miễn dịch đã được chấp thuận sử dụng hoặc đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng để xác định hiệu quả của chúng trong điều trị các loại ung thư khác nhau.

 LIỆU PHÁP TẾ BÀO T CHỨA THỤ THỂ KHÁNG NGUYÊN DẠNG KHẢM: CÁCH THỨC HOẠT ĐỘNG

 

3577 anh 1

 Thu thập tế bào T từ một bệnh nhân. Tế bào T được thu thập thông qua phương pháp apheresis, đây là quy trình mà trong đó máu được rút ra khỏi cơ thể và loại bỏ một hoặc nhiều thành phần của máu (như huyết tương, tiểu cầu hoặc bạch cầu) và trả lại cơ thể phần còn lại

 Tái cấu trúc tế bào T trong phòng thí nghiệm. Tế bào T được gửi đến phòng thí nghiệm hoặc cơ sở sản xuất thuốc nơi chúng được biến đổi gen bằng cách đưa DNA vào để tạo ra các thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptors - CAR) trên bề mặt tế bào.

 Sau quá trình tái cấu trúc này, các tế bào T được gọi là “tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR).” CAR là các protein cho phép tế bào T nhận diện kháng nguyên trên các tế bào khối u được nhắm đến.

 Các tế bào CAR-T tái cấu trúc được nhân lên. Số lượng tế bào T được biến đổi gen của bệnh nhân được tăng sinh bằng cách tăng trưởng tế bào trong phòng thí nghiệm. Khi đủ số lượng, những tế bào CAR-T này được đông lạnh và gửi tới nơi bệnh nhân đang được điều trị.

 Tại nơi điều trị, những tế bào CAR-T này được rã đông rồi truyền cho bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân được điều trị một đợt ngắn với một hoặc nhiều chất hóa trị trước khi truyền tế bào CAR-T, được gọi là “triệt lympho”. Các tế bào CAR-T khi được truyền lại máu bệnh nhân sẽ nhân lên nhiều lần. Đây là những “kẻ tấn công” sẽ nhận diện và tấn công những tế bào có kháng nguyên đích trên bề mặt của chúng.

 Những tế bào CAR-T có thể giúp bảo vệ chống tái phát. Tế bào CAR-T có thể tiêu diệt tất cả các tế bào ung thư và có thể tồn tại trong cơ thể vài tháng sau truyền. Liệu pháp này đã mang lại hiệu quả lui bệnh lâu dài trên một số loại ung thư máu.

 PHÁC ĐỒ ĐƯỢC FDA CHẤP THUẬN

 Axicabtagene ciloleucel (YescartaTM) được FDA chấp thuận điều trị cho những người trưởng thành mắc bệnh u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc khó chữa sau hai hoặc nhiều phác đồ điều trị toàn thân, bao gồm cả u lympho tế bào B lớn lan tỏa (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) không đặc hiệu, u lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát, u lympho tế bào B có độ ác tính cao và DLBCL phát sinh từ u lympho thể nang. Yescarta không được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư hạch thần kinh trung ương nguyên phát. Đây là một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen hướng CD19.

 Brexucabtagene autoleucel (Tecartus®) được FDA chấp thuận để điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma – MCL) tái phát hoặc khó chữa

 Chỉ định này được phê duyệt nhanh chóng dựa trên tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và độ bền vững của đáp ứng. Việc tiếp tục chấp thuận chỉ định này phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng trong thử nghiệm khẳng định.

 Tisagenlecleucel (KymriahTM) được FDA chấp thuận trong điều trị bệnh nhân dưới 25 tuổi mắc bạch cầu cấp tính dòng tiền thân tế bào B kéo dài hoặc ở lần tái phát thứ hai hoặc muộn hơn. Kymriah cũng được chấp thuận cho bệnh nhân trưởng thành bị u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc kéo dài sau hai hoặc nhiều đợt điều trị toàn thân bao gồm u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) không đặc hiệu, u lympho tế bào B có độ ác tính cao và DLBCL phát sinh từ u lympho thể nang. Giới hạn sử dụng: Kymriah không được chỉ định trong điều trị bệnh nhân ung thư hệ thần kinh trung ương nguyên phát. Đây là một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen hướng CD19.

 Tocilizumab (Actemra®) được chấp thuận trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành và bệnh nhi từ 2 tuổi mắc hội chứng cơn bão cytokine (cytokine release syndrome – CRS) nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng gây ra bởi tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm.

 Liệu pháp tế bào CAR-T vẫn đang cần thêm những bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng. Thử nghiệm những quy trình khác nhau. Tùy thuộc vào từng thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có thể được chăm sóc tại bệnh viện hoặc tại trung tâm điều trị ngoại trú có kinh nghiệm trong điều trị liệu pháp miễn dịch tế bào. Bệnh nhân có thể phải ở lại nơi điều trị và có thể cần sắp xếp ở gần nơi điều trị trước, trong hoặc sau điều trị. Một số quy trình thử nghiệm yêu cầu bệnh nhân phải xác nhận có người chăm sóc trước khi tham gia thử nghiệm.

 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

 Hội chứng cơn bão cytokine (Cytokine-Release Syndrome – CRS) nguy cơ tác dụng không mong muốn nguy hiểm này thường liên quan đến liệu pháp tế bào CAR-T. Cytokines (các tín hiệu hóa học giúp tế bào T thực hiện chức năng của chúng) được sản xuất khi các tế bào CAR-T nhân lên trong cơ thể và giết chết tế bào ung thư. Hội chứng CRS có thể bao gồm các triệu chứng giống cúm như: buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, ớn lạnh, sốt.

 Triệu chứng của CRS cũng có thể trầm trọng hơn như: hạ huyết áp, nhịp tim nhanh (nhịp tim nhanh bất thường), rò mao mạch (chất lỏng và protein bị rò ra khỏi các mao mạch rồi chảy vào các mô xung quanh dẫn đến hạ huyết áp nguy hiểm), tim ngừng đập, rối loạn nhịp tim, suy tim, hội chứng thực bào máu (kích hoạt hệ thống miễn dịch gây đe dọa tính mạng)/ hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Hemophagocytic lymphohistiocytosis /macrophage activation syndrome – HLH/MAS), thiếu oxi (thiếu oxi đến mô), suy thận (giảm chức năng thận), giảm oxy phổi, suy đa tạng, các triệu chứng thần kinh.

Bệnh nhân CRS dữ dội cần được điều trị hồi sức tích cực. Mặc dù hầu hết các triệu chứng đều được hồi phục nhưng không nên đánh giá thấp nguy cơ đe dọa tính mạng của liệu pháp CAR-T. Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong trong các thử nghiệm liệu pháp CAR-T.

 Tùy thuộc vào từng bệnh nhân và tế bào CAR-T mà CRS có thể xảy ra trong vòng 1 đến 21 ngày sau truyền tế bào CAR-T. Khoảng thời gian CRS khác nhau phụ thuộc vào phương thức can thiệp được dùng để kiểm soát nó.

 Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Macrophage Activation Syndrome – MAS). Tác dụng không mong muốn này liên quan chặt chẽ với CRS dữ dội. Hội chứng này do sự kích hoạt và nhân lên quá mức của tế bào T và đại thực bào gây ra, thường thấy ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn mạn tính và thấp khớp. May mắn thay, nghiên cứu đã cho thấy MAS (giống CRS) có thể giảm đi nhờ truyền kháng thể đơn dòng tocilizumab (Actemra®). Liệu pháp corticosteroids và kháng cytokine có thể được coi là một lựa chọn điều trị nếu MAS trở nên nặng và các triệu chứng có xu hướng trầm trọng hơn.

 Độc tính thần kinh. Tần suất, mức độ bệnh và bản chất của các tác động thần kinh xuất hiện khác nhau giữa các sản phẩm CAR-T. Triệu chứng thường gặp bao gồm suy giảm ngôn ngữ (mất ngôn ngữ), lú lẫn, mê sảng, co giật cơ trơn, ảo giác hoặc mất đáp ứng. Động kinh cũng đã được báo cáo

 Độc tính thần kinh có thể hồi phục trong hầu hết các trường hợp và hết triệu chứng trong vòng vài ngày mà không cần can thiệp hay tác động lâu dài cụ thể. Tuy nhiên có thể có một số tác dụng có hại thần kinh đe dọa tính mạng. Nguyên nhân của độc tính thần kinh đang là chủ đề nhức nhối của các nhà nghiên cứu.

 Hội chứng tiêu khối u (Tumor Lysis Syndrome – TLS). Một tác dụng phụ khác đã được biết đến của liệu pháp tế bào CAR-T là hội chứng tiêu khối u (TLS), một nhóm các biến chứng chuyển hóa có thể xảy do ra sự phân hủy các tế bào đang chết – thường xảy ra khi bắt đầu điều trị ung thư độc tính. Tuy nhiên, TLS có thể xảy ra muộn, sau một tháng hoặc muộn hơn kể từ khi điều trị liệu pháp CAR-T. TLS có thể gây ra phá hủy cơ quan và có thể là một biến chứng đe dọa tính mạng từ bất cứ điều trị nào có gây ra sự phân hủy tế bào ung thư bao gồm tế bào CAR-T. Biến chứng này có thể được kiểm soát nhờ liệu pháp bổ trợ tiêu chuẩn.

 Sốc phản vệ (phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng). Những bệnh nhân điều trị liệu pháp tế bào CAR-T có nguy cơ xảy ra phản ứng miễn dịch mãnh liệt chống lại chính CAR, gọi là “sốc phản vệ”. Các triệu chứng liên quan sốc phản vệ gồm phát ban, sưng mặt, hạ huyết áp, suy hô hấp. Đã có một vài báo cáo về trường hợp sốc phản vệ cấp tính. Việc theo dõi kĩ và xử trí ngay lập tức các tác dụng phụ đe dọa tính mạng này rất quan trọng đối với những bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp CAR-T.

 Đúng mục tiêu, độc tính ngoài khối u. Một yếu tố quan trọng để sử dụng an toàn và hiệu quả tế bào CAR-T là chọn kháng nguyên liên quan khối u phù hơp để nhắm đích.

 Bất sản tế bào B. Liệu pháp tế bào CAR-T nhắm đích kháng nguyên trên bề mặt tế bào B tiêu diệt cả tế bào B bị ung thư và tế bào B bình thường. Do đó, sự bất sản tế bào B (lượng tế bào B thấp hoặc không có) là một kết quả mong đợi trong điều trị tế bào CAR-T đặc hiệu CD19 và đóng vai trò như một chỉ điểm hữu dụng cho thấy tế bào CAR-T đang hoạt động. Tác dụng này làm giảm khả năng sản xuất kháng thể chống nhiễm trùng. Có thể dùng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch đường tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da để hỗ trợ phòng ngữa nhiễm khuẩn. Nghiên cứu theo dõi lâu dài là rất cần thiết để đánh giá những phản ứng muộn của bất sản tế bào B.

 GIỚI HẠN, HẠN CHẾ VÀ TƯƠNG LAI CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

 Các thử nghiệm lâm sàng tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm cho những kết quả ấn tượng về hiệu quả điều trị ban đầu trên bệnh nhân ung thư máu điều trị liệu pháp tế bào CAR-T.

 Trong một số nghiên cứu, có tới 90% trẻ em và người lớn mắc ALL-B tái phát nhiều lần hoặc thất bại với liệu pháp điều trị tiêu chuẩn đã thuyên giảm bệnh sau khi sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T. Nguyên nhân tái phát có thể do tế bào u mất biểu hiện các kháng nguyên dấu ấn (CD19), sự tồn tại giới hạn của tế bào CAR-T hoặc ức chế họat động của tế bào CAR-T.

 Các nghiên cứu sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T trong các ung thư máu khác như bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (chronic lymphocytic leukemia – CLL), u tủy cũng cho thấy nhiều tiềm năng. Nghiên cứu ứng dụng liệu pháp tế bào CAR-T trong điều trị các khối u thể đặc cũng đang được tiến hành.

 Hầu hết các bệnh nhân tham gia các nghiên cứu tế bào CAR-T chỉ được theo dõi trong một thời gian ngắn, tuy nhiên, dữ liệu cung cấp thông tin về các đáp ứng sớm với liệu pháp đang xuất hiện nhanh chóng. Các nhà nghiên cứu sẽ có thể tiên lượng thời gian đáp ứng sau khi những người tham gia nghiên cứu đã được theo dõi trong khoảng thời gian dài. Việc có thêm những bệnh nhi và bệnh nhân trưởng thành tham gia các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng. Cỡ mẫu càng lớn và được đánh giá trong thời gian càng dài sẽ càng giúp những nhà nghiên cứu hiểu hơn về tác động của loại liệu pháp này, những cách làm giảm độc tính của nó và cải thiện khả năng kiểm soát tác dụng không mong muốn.

 Nguồn: https://www.lls.org/treatment/types-of-treatment/immunotherapy/chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy

CN. Nguyễn Thị Thu Giang dịch

Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai

GIỚI THIỆU

Hệ thống miễn dịch là cơ quan bảo vệ cơ thể chống lại nhiễm trùng và ung thư. Nó được tạo thành từ hàng tỷ tế bào được chia thành nhiều loại khác nhau.

Tế bào lympho là một loại tế bào bạch cầu, một phần chính của hệ thống miễn dịch. Có ba loại tế bào lympho:

-         Tế bào lympho B (tế bào B) tạo ra các kháng thể chống lại nhiễm trùng.

-         Tế bào lympho T (tế bào T) thực hiện một số chức năng như giúp tế bào lympho B tạo ra các kháng thể chống lại nhiễm trùng và trực tiếp giết chết các tế bào bị nhiễm bệnh trong cơ thể.

Có 4 loại tế bào lympho T:

1.      Các tế bào T độc (Cytotoxic T cells) tìm và tấn công trực tiếp vào vi sinh vật gây hại cho cơ thể như vi khuẩn, virus và tế bào ung thư.

2.      Các tế bào T hỗ trợ (Helper T cells – Th) phối hợp với tế bào miễn dịch khác và tổ chức phản ứng miễn dịch.

3.      Các tế bào T điều hoà (regulatory T – Treg) giúp ức chế hệ thống miễn dịch để không phản ứng thái quá (các bệnh tự miễn)

4.      Các tế bào tiêu diệt tự nhiên T (natural killer T cells – NKT) không giống với các tế bào diệt tự nhiên (natural killer cells – NK), nhưng chúng có một vài điểm tương đồng. Các tế bào NKT là các tế bào tế bào T độc (Cytotoxic T cells) cần phải được kích hoạt và biệt hóa trước để thực hiện nhiệm vụ miễn dịch

-         Tế bào diệt tự nhiên cũng tấn công các tế bào đã bị nhiễm trùng và loại bỏ các virus (NK)

Liệu pháp miễn dịch:

-         Là một loại điều trị sử dụng chính hệ thống miễn dịch của cơ thể để chống lại bệnh ung thư

-         Nâng cao khả năng phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư của cơ thể

-         Dựa trên khái niệm các tế bào miễn dịch hoặc kháng thể có thể nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư.

Các tế bào miễn dịch hoặc kháng thể có thể được sản xuất dưới các điều kiện được kiểm soát chặt chẽ trong phòng thí nghiệm và sau đó được chuyển vào cơ thể bệnh nhân để điều trị ung thư. Một số loại liệu pháp miễn dịch đã được chấp thuận sử dụng hoặc đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng để xác định hiệu quả của chúng trong điều trị các loại ung thư khác nhau.

LIỆU PHÁP TẾ BÀO T CHỨA THỤ THỂ KHÁNG NGUYÊN DẠNG KHẢM: CÁCH THỨC HOẠT ĐỘNG

Thu thập tế bào T từ một bệnh nhân. Tế bào T được thu thập thông qua phương pháp apheresis, đây là quy trình mà trong đó máu được rút ra khỏi cơ thể và loại bỏ một hoặc nhiều thành phần của máu (như huyết tương, tiểu cầu hoặc bạch cầu) và trả lại cơ thể phần còn lại

Tái cấu trúc tế bào T trong phòng thí nghiệm. Tế bào T được gửi đến phòng thí nghiệm hoặc cơ sở sản xuất thuốc nơi chúng được biến đổi gen bằng cách đưa DNA vào để tạo ra các thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptors - CAR) trên bề mặt tế bào.

Sau quá trình tái cấu trúc này, các tế bào T được gọi là “tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR).” CAR là các protein cho phép tế bào T nhận diện kháng nguyên trên các tế bào khối u được nhắm đến.

Các tế bào CAR-T tái cấu trúc được nhân lên. Số lượng tế bào T được biến đổi gen của bệnh nhân được tăng sinh bằng cách tăng trưởng tế bào trong phòng thí nghiệm. Khi đủ số lượng, những tế bào CAR-T này được đông lạnh và gửi tới nơi bệnh nhân đang được điều trị.

Tại nơi điều trị, những tế bào CAR-T này được rã đông rồi truyền cho bệnh nhân. Nhiều bệnh nhân được điều trị một đợt ngắn với một hoặc nhiều chất hóa trị trước khi truyền tế bào CAR-T, được gọi là “triệt lympho”. Các tế bào CAR-T khi được truyền lại máu bệnh nhân sẽ nhân lên nhiều lần. Đây là những “kẻ tấn công” sẽ nhận diện và tấn công những tế bào có kháng nguyên đích trên bề mặt của chúng.

Những tế bào CAR-T có thể giúp bảo vệ chống tái phát. Tế bào CAR-T có thể tiêu diệt tất cả các tế bào ung thư và có thể tồn tại trong cơ thể vài tháng sau truyền. Liệu pháp này đã mang lại hiệu quả lui bệnh lâu dài trên một số loại ung thư máu.

PHÁC ĐỒ ĐƯỢC FDA CHẤP THUẬN

Axicabtagene ciloleucel (YescartaTM) được FDA chấp thuận điều trị cho những người trưởng thành mắc bệnh u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc khó chữa sau hai hoặc nhiều phác đồ điều trị toàn thân, bao gồm cả u lympho tế bào B lớn lan tỏa (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) không đặc hiệu, u lympho tế bào B lớn trung thất nguyên phát, u lympho tế bào B có độ ác tính cao và DLBCL phát sinh từ u lympho thể nang. Yescarta không được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư hạch thần kinh trung ương nguyên phát. Đây là một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen hướng CD19.

Brexucabtagene autoleucel (Tecartus®) được FDA chấp thuận để điều trị bệnh nhân trưởng thành mắc u lympho tế bào vỏ (mantle cell lymphoma – MCL) tái phát hoặc khó chữa

Chỉ định này được phê duyệt nhanh chóng dựa trên tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và độ bền vững của đáp ứng. Việc tiếp tục chấp thuận chỉ định này phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng trong thử nghiệm khẳng định.

Tisagenlecleucel (KymriahTM) được FDA chấp thuận trong điều trị bệnh nhân dưới 25 tuổi mắc bạch cầu cấp tính dòng tiền thân tế bào B kéo dài hoặc ở lần tái phát thứ hai hoặc muộn hơn. Kymriah cũng được chấp thuận cho bệnh nhân trưởng thành bị u lympho tế bào B lớn tái phát hoặc kéo dài sau hai hoặc nhiều đợt điều trị toàn thân bao gồm u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) không đặc hiệu, u lympho tế bào B có độ ác tính cao và DLBCL phát sinh từ u lympho thể nang. Giới hạn sử dụng: Kymriah không được chỉ định trong điều trị bệnh nhân ung thư hệ thần kinh trung ương nguyên phát. Đây là một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen hướng CD19.

Tocilizumab (Actemra®) được chấp thuận trong điều trị cho bệnh nhân trưởng thành và bệnh nhi từ 2 tuổi mắc hội chứng cơn bão cytokine (cytokine release syndrome – CRS) nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng gây ra bởi tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm.

Liệu pháp tế bào CAR-T vẫn đang cần thêm những bệnh nhân tham gia thử nghiệm lâm sàng. Thử nghiệm những quy trình khác nhau. Tùy thuộc vào từng thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân có thể được chăm sóc tại bệnh viện hoặc tại trung tâm điều trị ngoại trú có kinh nghiệm trong điều trị liệu pháp miễn dịch tế bào. Bệnh nhân có thể phải ở lại nơi điều trị và có thể cần sắp xếp ở gần nơi điều trị trước, trong hoặc sau điều trị. Một số quy trình thử nghiệm yêu cầu bệnh nhân phải xác nhận có người chăm sóc trước khi tham gia thử nghiệm.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

Hội chứng cơn bão cytokine (Cytokine-Release Syndrome – CRS) nguy cơ tác dụng không mong muốn nguy hiểm này thường liên quan đến liệu pháp tế bào CAR-T. Cytokines (các tín hiệu hóa học giúp tế bào T thực hiện chức năng của chúng) được sản xuất khi các tế bào CAR-T nhân lên trong cơ thể và giết chết tế bào ung thư. Hội chứng CRS có thể bao gồm các triệu chứng giống cúm như: buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, ớn lạnh, sốt.

Triệu chứng của CRS cũng có thể trầm trọng hơn như: hạ huyết áp, nhịp tim nhanh (nhịp tim nhanh bất thường), rò mao mạch (chất lỏng và protein bị rò ra khỏi các mao mạch rồi chảy vào các mô xung quanh dẫn đến hạ huyết áp nguy hiểm), tim ngừng đập, rối loạn nhịp tim, suy tim, hội chứng thực bào máu (kích hoạt hệ thống miễn dịch gây đe dọa tính mạng)/ hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Hemophagocytic lymphohistiocytosis /macrophage activation syndrome – HLH/MAS), thiếu oxi (thiếu oxi đến mô), suy thận (giảm chức năng thận), giảm oxy phổi, suy đa tạng, các triệu chứng thần kinh.

Bệnh nhân CRS dữ dội cần được điều trị hồi sức tích cực. Mặc dù hầu hết các triệu chứng đều được hồi phục nhưng không nên đánh giá thấp nguy cơ đe dọa tính mạng của liệu pháp CAR-T. Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong trong các thử nghiệm liệu pháp CAR-T.

Tùy thuộc vào từng bệnh nhân và tế bào CAR-T mà CRS có thể xảy ra trong vòng 1 đến 21 ngày sau truyền tế bào CAR-T. Khoảng thời gian CRS khác nhau phụ thuộc vào phương thức can thiệp được dùng để kiểm soát nó.

Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (Macrophage Activation Syndrome – MAS). Tác dụng không mong muốn này liên quan chặt chẽ với CRS dữ dội. Hội chứng này do sự kích hoạt và nhân lên quá mức của tế bào T và đại thực bào gây ra, thường thấy ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn mạn tính và thấp khớp. May mắn thay, nghiên cứu đã cho thấy MAS (giống CRS) có thể giảm đi nhờ truyền kháng thể đơn dòng tocilizumab (Actemra®). Liệu pháp corticosteroids và kháng cytokine có thể được coi là một lựa chọn điều trị nếu MAS trở nên nặng và các triệu chứng có xu hướng trầm trọng hơn.

Độc tính thần kinh. Tần suất, mức độ bệnh và bản chất của các tác động thần kinh xuất hiện khác nhau giữa các sản phẩm CAR-T. Triệu chứng thường gặp bao gồm suy giảm ngôn ngữ (mất ngôn ngữ), lú lẫn, mê sảng, co giật cơ trơn, ảo giác hoặc mất đáp ứng. Động kinh cũng đã được báo cáo

Độc tính thần kinh có thể hồi phục trong hầu hết các trường hợp và hết triệu chứng trong vòng vài ngày mà không cần can thiệp hay tác động lâu dài cụ thể. Tuy nhiên có thể có một số tác dụng có hại thần kinh đe dọa tính mạng. Nguyên nhân của độc tính thần kinh đang là chủ đề nhức nhối của các nhà nghiên cứu.

Hội chứng tiêu khối u (Tumor Lysis Syndrome – TLS). Một tác dụng phụ khác đã được biết đến của liệu pháp tế bào CAR-T là hội chứng tiêu khối u (TLS), một nhóm các biến chứng chuyển hóa có thể xảy do ra sự phân hủy các tế bào đang chết – thường xảy ra khi bắt đầu điều trị ung thư độc tính. Tuy nhiên, TLS có thể xảy ra muộn, sau một tháng hoặc muộn hơn kể từ khi điều trị liệu pháp CAR-T. TLS có thể gây ra phá hủy cơ quan và có thể là một biến chứng đe dọa tính mạng từ bất cứ điều trị nào có gây ra sự phân hủy tế bào ung thư bao gồm tế bào CAR-T. Biến chứng này có thể được kiểm soát nhờ liệu pháp bổ trợ tiêu chuẩn.

Sốc phản vệ (phản ứng dị ứng đe dọa tính mạng). Những bệnh nhân điều trị liệu pháp tế bào CAR-T có nguy cơ xảy ra phản ứng miễn dịch mãnh liệt chống lại chính CAR, gọi là “sốc phản vệ”. Các triệu chứng liên quan sốc phản vệ gồm phát ban, sưng mặt, hạ huyết áp, suy hô hấp. Đã có một vài báo cáo về trường hợp sốc phản vệ cấp tính. Việc theo dõi kĩ và xử trí ngay lập tức các tác dụng phụ đe dọa tính mạng này rất quan trọng đối với những bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp CAR-T.

Đúng mục tiêu, độc tính ngoài khối u. Một yếu tố quan trọng để sử dụng an toàn và hiệu quả tế bào CAR-T là chọn kháng nguyên liên quan khối u phù hơp để nhắm đích.

Bất sản tế bào B. Liệu pháp tế bào CAR-T nhắm đích kháng nguyên trên bề mặt tế bào B tiêu diệt cả tế bào B bị ung thư và tế bào B bình thường. Do đó, sự bất sản tế bào B (lượng tế bào B thấp hoặc không có) là một kết quả mong đợi trong điều trị tế bào CAR-T đặc hiệu CD19 và đóng vai trò như một chỉ điểm hữu dụng cho thấy tế bào CAR-T đang hoạt động. Tác dụng này làm giảm khả năng sản xuất kháng thể chống nhiễm trùng. Có thể dùng liệu pháp thay thế globulin miễn dịch đường tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da để hỗ trợ phòng ngữa nhiễm khuẩn. Nghiên cứu theo dõi lâu dài là rất cần thiết để đánh giá những phản ứng muộn của bất sản tế bào B.

GIỚI HẠN, HẠN CHẾ VÀ TƯƠNG LAI CỦA LIỆU PHÁP TẾ BÀO CAR-T

Các thử nghiệm lâm sàng tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm cho những kết quả ấn tượng về hiệu quả điều trị ban đầu trên bệnh nhân ung thư máu điều trị liệu pháp tế bào CAR-T.

Trong một số nghiên cứu, có tới 90% trẻ em và người lớn mắc ALL-B tái phát nhiều lần hoặc thất bại với liệu pháp điều trị tiêu chuẩn đã thuyên giảm bệnh sau khi sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T. Nguyên nhân tái phát có thể do tế bào u mất biểu hiện các kháng nguyên dấu ấn (CD19), sự tồn tại giới hạn của tế bào CAR-T hoặc ức chế họat động của tế bào CAR-T.

Các nghiên cứu sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T trong các ung thư máu khác như bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (chronic lymphocytic leukemia – CLL), u tủy cũng cho thấy nhiều tiềm năng. Nghiên cứu ứng dụng liệu pháp tế bào CAR-T trong điều trị các khối u thể đặc cũng đang được tiến hành.

Hầu hết các bệnh nhân tham gia các nghiên cứu tế bào CAR-T chỉ được theo dõi trong một thời gian ngắn, tuy nhiên, dữ liệu cung cấp thông tin về các đáp ứng sớm với liệu pháp đang xuất hiện nhanh chóng. Các nhà nghiên cứu sẽ có thể tiên lượng thời gian đáp ứng sau khi những người tham gia nghiên cứu đã được theo dõi trong khoảng thời gian dài. Việc có thêm những bệnh nhi và bệnh nhân trưởng thành tham gia các thử nghiệm lâm sàng rất quan trọng. Cỡ mẫu càng lớn và được đánh giá trong thời gian càng dài sẽ càng giúp những nhà nghiên cứu hiểu hơn về tác động của loại liệu pháp này, những cách làm giảm độc tính của nó và cải thiện khả năng kiểm soát tác dụng không mong muốn.

Nguồn: https://www.lls.org/treatment/types-of-treatment/immunotherapy/chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy

Tin mới hơn:
Tin cũ hơn:

Tem dan Don vi Gen tri lieu 1

logo vinmec

Hỗ trợ  

Joomla Templates and Joomla Extensions by ZooTemplate.Com
Hotline: 1900575758 phím 2

Clip

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Quảng cáo

Banner

Hình ảnh tiêu biểu

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Thống kê

Members : 7649
Content : 1268
Web Links : 3
Content View Hits : 358421