BSNT. Tống Thị Huyền (sưu tầm và dịch)

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai

            Điều trị đích (Targeted Therapy) là một phương pháp điều trị ung thư bằng cách sử dụng thuốc phân tử nhỏ hoặc kháng thể đơn dòng giúp ngăn chặn sự phát triển và lan rộng của khối u. Trong đó, các thuốc tập trung vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) đang ngày càng được sử dụng rộng rãi và cho thấy tính hiệu quả trong việc điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư phổi và ung thư đầu mặt cổ, đại trực tràng.

Các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) hay được sử dụng tại Việt Nam là Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Cetuximab… cho thấy hiệu quả điều trị rất khả quan so với các liệu pháp hóa trị kinh điển trước đó.

Bên cạnh tác dụng điều trị thì vấn đề về các tác dụng phụ gây ra bởi các thuốc TKI-EGFR cũng là một vấn đề rất đáng lưu tâm. Tác dụng phụ do các thuốc TKI bao gồm những tác dụng phụ trên tim mạch và ngoài hệ tim mạch. Những tác dụng phụ liên quan đến tim mạch gây ra bởi các thuốc ức chế EGFR phân tử nhỏ gồm có tăng huyết áp tỉ lệ gặp không cao so với Bevacizumab. Các thuốc hay xuất hiện tác dụng phụ này như là Pazopanib, Sorafinib... Một số thuốc TKI có thể gây ra huyết khối động mạch như Sorafinib trong nghiên cứu thử nghiệm pha III trên 903 bệnh nhân ung thư thận tiến triển, tỉ lệ bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trong nhóm dùng Sorafinib là 2,9% còn nhóm placebo là 0,4%. Huyết khối tĩnh mạch ít xảy ra ở bệnh nhân dùng thuốc nhóm TKI. Suy chức năng tâm thu thất trái và thiếu máu cơ tim cũng có thể gặp, theo nghiên cứu phân tích cộng gộp từ 21 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 10.647 bệnh nhân, ở nhóm dùng TKI có 138/5.752 (2,39%) bệnh nhân có thể bị suy tim so với nhóm không dùng TKI là 37/4.895 (0,75%). Ngoài ra,một số tác dụng phụ khác liên quan đến tim mạch như là rối loạn nhịp tim: hội chứng QT kéo dài có thể gặp cần được lưu ý. Ngoài các tác dụng phụ liên quan đến tim mạch, tác dụng phụ khác cũng hay xảy ra ở bệnh nhân dùng thuốc TKI. Có thể kể đến như là suy giáp hay gặp ở bệnh nhân điều trị sunitinib và lenvatinib. Ức chế tủy xương cũng khá phổ biến ở những bệnh nhân điều trị đích bằng thuốc TKI, liên quan đến kiểu gen Flt3 và kiểu hình CYP1A. Tác dụng có thể xảy ra do bất kỳ TKI nào, nhưng hay gặp nhất khi dùng Sunitinib và Sorafenib. Nghiên cứu phân tích cộng gộp khi dùng Sunitinib đơn độc cho thấy, tỉ lệ bệnh nhân hạ bạch dầu nặng là 12,8%; giảm tiểu cầu là 10,7% và thiếu máu là 6,2%. Còn với Sorefanib thì tỉ lệ bệnh nhân thiếu máu nặng, giảm bạch cầu và tiểu cầu tương ứng là 2%; 5,1% và 4%. Bên cạnh đó tác dụng phụ trên đường miệng như là đau, chán ăn, khô miệng, nuốt khó, loét miệng khá thường gặp và gặp ở tất cả các thuốc nhóm TKI như là Sunitinib (29-48%), Sorafenib (25-28%), Axitinib (15%). Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn, nôn hay gặp khi dùng thuốc TKI nhưng thường ở mức độ nhẹ có thể kiểm soát được. Trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có 23-58% bệnh nhân bị buồn nôn, trong đó cao nhất ở những bệnh nhân dùng Sunitinib, Lenvatinib… Nôn cũng hay gặp với tỉ lệ 10-48% ở những bệnh nhân điều trị Pazopanib và Sorefinib. Sunitinib, Lenvatinib... Những tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có thể được kiểm soát dễ dàng bằng các thuốc chống nôn, thuốc điều trị tiêu chảy như loperamid. Một tác dụng phụ khá thường gặp ở những bệnh nhân dùng TKI là ngộ độc gan. Nghiên cứu phân tích gộp từ 52 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng trên 18.282 bệnh nhân dùng các thuốc TKI cho thấy 0,8% bệnh nhân gặp ngộ độc gan ở các mức độ. Phân tích giữa các bệnh nhân dùng TKI và không dùng TKI cho thấy nguy cơ tương đối ngộ độc gan ở các mức độ hay tăng men gan ở mức độ nặng ở nhóm bệnh nhân dùng TKI cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không điều trị. Ngoài ra một số tác dụng phụ khác trên chuyển hóa có thể gặp như hạ đường máu, viêm tụy cũng có được đề cập đến.

Ở nhóm bệnh nhân điều trị đích bằng TKI, tác dụng trên da cũng khá thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, và có thể liệt kê như là phát ban, nổi mẩn, viêm quanh móng tay, móng chân...

Khi da bị tổn thương, sẽ dẫn đến rất nhiều bất lợi, đầu tiên là suy giảm chức năng sinh lý bảo vệ cơ thể, khiến bệnh nhân đau đớn, ngứa ngáy, khó chịu. Thứ hai là ảnh hưởng vấn đề thẩm mỹ và tâm lý của bệnh nhân. Nếu tác dụng phụ xảy ra với mức độ trầm trọng, sẽ ảnh hưởng chất lượng điều trị: giảm liều, ngừng thuốc, đổi thuốc…

Do đó việc quản lý các tác dụng phụ trên da là hết sức quan trọng. Bệnh nhân được tư vấn phòng ngừa nổi mẩn và phân loại nổi mẩn thành các cấp độ 1, 2, 3, 4 và có các hướng xử trí khác nhau theo từng cấp độ.

Các phác đồ điều trị cũng như khuyến cáo dành cho bệnh nhân vẫn luôn được cập nhật thường xuyên, để tìm kiếm thêm những giải pháp mới, đặc trị, hiệu quả và an toàn để chăm sóc bệnh nhân một cách tốt nhất.

Sử dụng bổ sung thêm Vitamin K1 dạng kem bôi vào phác đồ ngay từ giai đoạn ngứa, nổi mẩn độ 1 để phòng ngừa nổi mẩn ngay từ sớm cho bệnh nhân có sử dụng thuốc ức chế tyrosine kinase sẽ giúp giảm thiểu các tác dụng phụ.

Vitamin K1 – thuốc đối kháng trực tiếp tác dụng phụ của TKIs-EGFR

Cơ chế gây ra phát ban, nổi mẩn của các TKI-EGFR: Các thuốc TKI sẽ gắn vào thụ thể EGFR, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa, dẫn đến ức chế EGFR bị đột biến. Từ đó có tác dụng ngăn ngừa sự phát triển của các khối u. Nhưng đồng thời cũng ảnh hưởng 1 phần đến các EGFR lành tính khác, mà cụ thể trong trường hợp này là EGFR ở trên da - thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì đóng một vai trò quan trọng trong hoạt động sinh lý của da. Khi EGFR bị ức chế, sẽ dẫn đến xuất hiện các tác dụng phụ như phát ban, nổi mẩn, hay mụn nhọt, viêm quanh móng.

Kích hoạt lại EGFR Tyrosine Kinase là một mục tiêu để ngăn ngừa độc tính cho da. Các nghiên cứu cho thấy Vitamin K1 có khả năng ức chế enzyme phosphatase, từ đó kích hoạt lại quá trình phosphoryl hóa EGFR, dẫn đến tái kích hoạt EGFR và ngăn chặn tác dụng ức chế thuận nghịch của các TKI. Việc sử dụng Vitamin K1 dạng kem bôi tại chỗ trên da giúp điều trị và phòng ngừa độc tính thứ phát của da gây ra bởi các TKI, mà hoàn toàn không ảnh hưởng đến quá trình điều trị bên trong nội bào. Chính vì thế mà kem bôi Vitamin K1 có tác dụng đặc trị giúp xử lý tác dụng phụ nổi mẩn tại chỗ trên da.

Hiệu quả trên lâm sàng của Vitamin K1 đã được nghiên cứu như: thử nghiệm EVITA (đăng tải trên ESMO vào tháng 10 năm 2018 tại MUNICH) trên 126 bệnh nhân được sử dụng kem Vitamin K1 2 lần/ngày x 8 tuần. Kết quả: Kem Vitamin K1 làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của phát ban da. Nghiên cứu của Janja Ocvirk năm 2010 về quản lý độc tính trên da do cetuximab gây ra với việc sử dụng kem Vitamin K1 tại chỗ kết quả cho thấy từ tuần 4, không bệnh nhân nào phát ban vùng mặt, chỉ có phát ban ở vùng thân nhưng rất nhẹ.

Kem bôi Vitamin K1 cho thấy tính hiệu quả trong việc điều trị, làm giảm phát ban, nổi mẩn trên các bệnh nhân TKIs-EGFR, cũng như phòng ngừa xuất hiện và tăng mức độ tổn thương da. Với cơ chế đối kháng trực tiếp tác dụng phụ trên da gây ra bởi TKIs-EGFR cũng như các nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả, Vitamin K1 có thể được xem là một giải pháp mới, đặc trị và hiệu quả trong việc phòng ngừa và điều trị phát ban, nổi mẩn. Trên thị trường Việt Nam hiện nay, chế phẩm chứa Vitamin K1 dạng cream là Reconval K1 – một sản phẩm sản xuất tại Italia giúp giảm nhẹ tác dụng phụ của các thuốc TKI – EGFR như phát ban, mụn nhọt,… Dự phòng làm giảm sự xuất hiện của phát ban, mụn nhọt,… mà không cần giảm liều hoặc trì hoãn liệu trình điều trị. Tăng cường và duy trì hàng rào sinh lý và chức năng bảo vệ của da. Đảm bảo sức đề kháng mạnh hơn chống lại các chất kích thích tiềm năng.

Một số hình ảnh trước và sau khi sử dụng Reconval K1 một tuần

Phát ban, nổi mẩn xung quanh miệng

Phát ban, nổi mẩn vùng má

Hướng dẫn sử dụng:

Để tối ưu hóa việc sử dụng kem bôi Vitamin K1, cần sử dụng theo khuyến cáo như sau

vReconval K1 có thể sử dụng ở mọi cấp độ tổn thương da.

vReconval K1 nên được bôi ngay khi xuất hiện phát ban, mụn nhọt.

vSử dụng đến khi triệu chứng thuyên giảm hoàn toàn.

vVệ sinh da sạch sẽ, khi da còn ẩm, bôi Reconval K1 lên ngay.

vBôi kem ≥2 lần trong ngày.

Tài liệu tham khảo:

1.Figure from: Aw et al, Management of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-related cutaneous and gastrointestinal toxicities; Asia-Pac J ClinOncol. 2018;14:23–31.

2.http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2006.24.18_suppl.3036

3.https://academic.oup.com/annonc/advance-article abstract/doi/10.1093/annonc/mdy451/5126821

4.Ocvirk J, Rebersek M. Treatment of cetuximab-associated cutaneous side effects using topical aplication oh vitamin K1 cream. [Abstract]. J Clin Oncol 2009;27(Suppl): e15087.

5.https://www.onkoi.si/fileadmin/onko/datoteke/dokumenti/RadiolOncol_42_4_7.pdf

6.Toni K Choueiri, MDGuru Sonpavde, MD (2019). Toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents: Cardiovascular effects. UpToDate

7.Feldt S, Schüssel K và cs (2012). Incidence of thyroid hormone therapy in patients treated with sunitinib or sorafenib: a cohort study, Eur J Cancer; 48(7):974-81. Epub 2012 Feb 28.

8.Funakoshi T, Latif A, Galsky MD (2013). Risk of hematologic toxicities in cancer patients treated with sunitinib: a systematic review and meta-analysis, Cancer Treat Rev, 39(7):818-30. Epub 2013 Feb 28.

9.Schutz FA, Je Y, Choueiri TK (2011). Hematologic toxicities in cancer patients treated with the multi-tyrosine kinase sorafenib: a meta-analysis of clinical trials,Crit Rev Oncol Hematol, 80(2):291-300. Epub 2011 Feb 20.

10.Rini BI và cs (2011). Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial, 378(9807): 1931-9. Epub 2011 Nov 4.

11.Toni K Choueiri, MDGuru Sonpavde, MD (2019). Toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents: Non-cardiovascular effects, UptoDate.

ungthubachmai.vn