Friday, 24 April 2020 11:38

THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG BIỂU BÌ EGFR

Read 447 times

GS. Mai Trọng Khoa, PGS Phạm Cẩm Phương,

BSNT. Hà Văn Trí, BSNT Phạm Đình Phúc, 

BSNT. Trần Khắc Chiến, BSNT Trương Thu Hiền.

 

1. Một vài nét về thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR – Epidermal growth factor receptor) 

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR – Epidermal growth factor receptor) là một thụ thể trên bề mặt tế bào có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiều loại ung thư khác nhau. Chính vì vậy, đã có nhiều thuốc đích kháng EGFR ra đời. Trong đó có 2 nhóm chính là các kháng thể đơn dòng như Cetuximab, Panitumumab, Nimotuzumab… và các thuốc ức chế phân tử nhỏ như Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib…
Các thuốc này tỏ ra có hiệu quả đối với các loại ung thư phụ thuộc EGFR, tuy nhiên hiệu quả của từng loại thuốc trên từng loại ung thư là khác nhau. Vậy điều gì đã gây ra sự khác biệt đó? Và EGFR ở các loại ung thư khác nhau có giống nhau hay không?
Bộ gen người có khoảng 20.000 gen. Các tế bào soma trong cơ thể bình thường có thông tin di truyền trong nhân hoàn toàn giống nhau vì cùng xuất phát từ một tế bào hợp tử ban đầu. Chúng khác nhau về cấu trúc và chức năng do biểu hiện các gen khác nhau.
Gen EGFR là một gen nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 7 mã hoá cho thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). Thụ thể này được biểu lộ trên bề mặt của nhiều loại tế bào biểu mô và có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiều loại ung thư. EGFR có mặt trên các tế bào bình thường của cơ thể có cấu trúc giống nhau vì cùng được mã hoá bởi gen giống nhau. Tuy nhiên, ở các tế bào ung thư có sự biến đổi của các EGFR dẫn đến sự khác nhau về vai trò của các thuốc đích kháng EGFR.
1.1. Cấu trúc và chức năng của EGFR.
EGFR là thành viên của họ thụ thể ErbB (Erythroblastic B), bao gồm 4 thành viên: EGFR (ErbB-1), HER2/neu (ErbB-2), HER3 (ErbB-3) và HER4 (ErbB-4). Protein EGFR gồm 1210 axit amin, có cấu trúc gồm 3 vùng: vùng ngoại bào chứa miền tương tác với yếu tố tăng trưởng, vùng xuyên màng và vùng nội bào chứa miền kinase có thể phosphoryl hóa tyrosine của protein (nên được gọi là thụ thể tyrosine kinase). Khi yếu tố tăng trưởng biểu mô liên kết vào thụ thể, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (dimer hóa), từ đó tự phosphoryl hóa vùng tyrosine kinase, giúp EGFR kết hợp được với các phân tử tín hiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu (Hình 1). Tín hiệu từ EGFR có thể được truyền qua con đường Ras/Raf/MEK/ERK hoặc PI3K/AKT/mTOR vào nhân để điều khiển tế bào tăng trưởng, biệt hóa, phân chia, tăng sinh mạch máu, tránh sự tự chết theo chương trình (apoptosis)…

1

Hình 1: Mô hình cấu trúc và hoạt động của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô.

(A) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) gồm ba vùng: vùng ngoại bào chứa miền tương tác với yếu tố tăng trưởng, vùng xuyên màng tế bào, và vùng nội bào chứa miền Tyrosine Kinase. (B) Hoạt động của EGFR: khi yếu tố tăng trưởng biểu mô liên kết vào thụ thể, hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (Dimer hóa), từ đó tự Phosphoryl hóa vùng Tyrosine Kinase giúp EGFR kết hợp được với các phân tử tín hiệu ở giai đoạn sau của con đường tín hiệu.

1.2. Các dạng biến đổi của EGFR trong ung thư.

Trong nhiều bệnh ung thư, các con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR thường được kích hoạt liên tục dẫn đến tế bào phân chia mất kiểm soát. Hai cơ chế chính dẫn đến hiện tượng này bao gồm biểu hiện quá mức (overexpression) protein hoặc đột biến gen EGFR.
Biểu hiện quá mức protein EGFR
Sự biểu hiện quá mức EGFR (sự tăng lên về số lượng của EGFR trên bề mặt tế bào mà cấu trúc của nó không bị biến đổi) được phát hiện trong nhiều bệnh ung thư như ung thư phổi không tế bào nhỏ (40-80% số trường hợp), u nguyên bào thần kinh đệm (50%), ung thư biểu mô vùng đầu cổ (80-100%). Nguyên nhân của hiện tượng này do khuếch đại gen EGFR hoặc protein được tổng hợp liên tục, từ đó số lượng thụ thể trên bề mặt tế bào tăng gấp nhiều lần so với bình thường, liên tục kích hoạt các con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR giúp tế bào phân chia mất kiểm soát, dẫn đến ung thư.
Đột biến gen EGFR
Gen EGFR ở người nằm ở vị trí 7p12, gồm 30 exon, là một trong những gen dễ bị đột biến nhất trong các loại ung thư.
Vị trí đột biến thường xảy ra nhất là exon 18-21 (đoạn mã hóa miền Tyrosine Kinase của protein). Phân tử EGFR sinh ra trong trường hợp này có miền Tyrosine Kinase bị biến đổi, có khả năng tự Phosphoryl hóa để phát ra tín hiệu nội bào, do đó các con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR (chủ yếu là con đường Ras/Raf/MEK/ERK) được kích hoạt liên tục mà không cần sự có mặt của yếu tố tăng trưởng, làm tế bào phân chia mất kiểm soát gây nên ung thư. Đột biến trên exon 18-21 gen EGFR gặp ở nhiều loại ung thư như ung thư phổi không tế bào nhỏ (10-40%), đại trực tràng, vú, dạ dày,… Trong ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi, u nguyên bào thần kinh đệm, ung thư vú, buồng trứng, tuyến tiền liệt,… còn phát hiện các trường hợp đột biến gen EGFR ở exon 2-7, tiêu biểu nhất là mất toàn bộ đoạn exon 2-7 (đột biến EGFRvIII). Dạng đột biến này làm vùng ngoại bào của thụ thể không liên kết được với yếu tố tăng trưởng, tuy nhiên vùng Tyrosine Kinase vẫn được kích hoạt (cơ chế của hiện tượng này còn chưa được hiểu rõ), từ đó kích thích con đường PI3K/AKT/mTOR, làm tế bào hoạt động bất thường dẫn đến ung thư. Hiện nay ý nghĩa và tỷ lệ dạng đột biến này vẫn chưa được xác định rõ ràng.

2

Hình 2: Các dạng đột biến EGFR.
(A) Đột biến trên exon 18-21 khiến miền Tyrosine Kinase có khả năng tự hoạt hóa và phát ra tín hiệu nội bào; (B) Đột biến trên exon 2-7 làm vùng ngoại bào mất khả năng liên kết với yếu tố tăng trưởng.

2. Điều trị ung thư bằng các thuốc hướng đích.

2.1. Các thuốc điều trị đích EGFR
Các thuốc điều trị đích EGFR gồm 2 nhóm: kháng thể đơn dòng kháng EGFR và phân tử nhỏ ức chế vùng Tyrosine Kinase (Tyrosine Kinase Inhibitor – TKI) của EGFR.
Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR
Các kháng thể đơn dòng kháng EGFR có khả năng liên kết chặt chẽ với thụ thể, khiến yếu tố tăng trưởng không tiếp cận được với thụ thể (Hình 3A).
Các thuốc này chỉ có hiệu quả trong trường hợp các con đường tín hiệu nội bào liên quan đến cơ chế bệnh sinh của ung thư phải phụ thuộc hoàn toàn vào các tín hiệu kích thích được tiếp nhận từ vùng ngoại bào của thụ thể.
Vì vậy, những thuốc này được chỉ định trong trường hợp có sự biểu hiện quá mức EGFR trên bề mặt tế bào. Một số thuốc thuộc nhóm này như Cetuximab (điều trị ung thư đại trực tràng, ung thư vùng đầu – cổ), Panitumumab (ung thư đại trực tràng), Nimotuzumab (ung thư vùng đầu – cổ, u nguyên bào thần kinh đệm, ung thư tụy).

3

Hình 3: Cơ chế kháng EGFR của kháng thể đơn dòng.

(A) Các kháng thể đơn dòng liên kết chặt chẽ với EGFR, khiến yếu tố tăng trưởng không liên kết được với thụ thể, từ đó ức chế các con đường tín hiệu phụ thuộc EGFR; (B)

Tuy nhiên trong trường hợp KRAS bị đột biến, nó có khả năng tự phát ra tín hiệu nội bào để kích hoạt trở lại các con đường tín hiệu mà không phụ thuộc tín hiệu từ EGFR.
Đối với ung thư phổi:
- Trường hợp có đột biến EGFR thì vùng Tyrosine Kinase của thụ thể có khả năng tự Phosphoryl hoá và kích hoạt con đường tín hiệu tiếp theo mà không phụ thuộc vào các kích thích từ ngoại bào. Vì vậy, các thuốc này không có tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.
- Trường hợp có biểu lộ quá mức EGFR mà không có đột biến:
Có nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác định vai trò của các kháng thể đơn dòng như Cetuximab, Necitumumab trong các trường hợp ung thư phổi có biểu lộ quá mức EGFR như: thử nghiệm lớn nhất FLEX trên 1.313 bệnh nhân hay thử nghiệm SWOG S0819 đã cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR – Objective Response Rate), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS – Progression Free Survival) và thời gian sống còn toàn bộ (OS – Overall Survival). Tuy nhiên, ở các thử nghiệm này vẫn chưa đủ các cơ sở dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả để khuyến cáo sử dụng các kháng thể đơn dòng trong nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ có biểu hiện quá mức EGFR. Vì vậy, các nghiên cứu để xác định vai trò của các kháng thể đơn dòng trong nhóm bệnh nhân này vẫn đang được khuyến khích tiến hành để mở ra khả năng có thể sử dụng phối hợp các thuốc này trong nhóm bệnh nhân nêu trên.
Đối với ung thư đại trực tràng:
Các kháng thể đơn dòng chỉ được khuyến cáo sử dụng khi không có đột biến của họ gen RAS. Bởi vì khi có sự đột biến của họ gen này (KRAS, NRAS, HRAS) thì chúng sẽ tự kích hoạt con đường dẫn truyền tín hiệu Ras/Raf/MEK/ERK mà không phụ thuộc vào tín hiệu kích thích từ vùng ngoại bào. Chính vì vậy, đối với ung thư trực tràng và đại tràng trái giai đoạn tiến xa, trước khi điều trị phải xét nghiệm đột biến gen RAS.
2.2. Các thuốc ức chế phân tử nhỏ
Các thuốc TKI cạnh tranh với ATP về vị trí liên kết trên phân tử EGFR (Hình 2A), do đó vùng Tyrosine Kinase không có nguyên liệu Phosphate để thực hiện quá trình tự Phosphoryl hóa và phát tín hiệu nội bào. Hiệu quả điều trị bằng các thuốc TKI có liên quan đến tình trạng đột biến trên exon 18-21 gen EGFR: Gefitinib (điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ), Erlotinib (ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư tụy) cần có đột biến gen trên exon 18, 19 và 21, Afatinib (ung thư phổi không tế bào nhỏ) có hiệu quả cao hơn trên bệnh nhân có đột biến gen, Osimertinib (ung thư phổi không tế bào nhỏ) là thuốc hướng đích có hiệu quả cả trong trường hợp có đột biến kháng thuốc EGFR T790M.
Đối với trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ không có đột biến ở exon 18 – 21 thì các thuốc TKI sẽ có hiệu quả kém hơn. Một số ca lâm sàng đã được báo cáo cho thấy TKIs vẫn có tác dụng trên các bệnh nhân này. Tuy nhiên chưa đủ dữ kiện để khuyến cáo sử dụng rộng rãi.
Dưới đây là khuyến cáo của NCCN 2020 về việc sử dụng các thuốc điều trị đích kháng EGFR trong một số loại ung thư:

4

Hình 4: Vai trò của TKIs trong điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR (+) giai đoạn tiến triển, di căn.

5

Hình 5: Vai trò của kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư đại tràng giai đoạn tiến triển, di căn.

6

Hình 6: Vai trò của kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư trực tràng giai đoạn tiến triển, di căn.

7

Hình 7: Vai trò của TKIs trong điều trị ung thư đại tràng giai đoạn tiến triển, di căn.

8

Hình 8: Vai trò của kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư vùng đầu cổ giai đoạn tiến triển, di căn.

Ungthubachmai.vn

Tin mới hơn:
Tin cũ hơn:

Tem dan Don vi Gen tri lieu 1

logo bach mai 2

Hỗ trợ  

Joomla Templates and Joomla Extensions by ZooTemplate.Com
Hotline: 1900575758 phím 2

Clip

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Quảng cáo

Banner

Hình ảnh tiêu biểu

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Thống kê

Members : 7849
Content : 1268
Web Links : 3
Content View Hits : 358429