Monday, 15 March 2021 01:46

Dấu ấn sinh học dựa vào sự Methyl hóa DNA

Read 651 times

Dấu ấn sinh học dựa vào sự Methyl hóa DNA

CN. Vũ Bình Thư (Dịch)

Đơn vị Gen-Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai

Trong số các dấu hiệu biểu sinh, sự phân bố bất thường của quá trình methyl hóa DNA được biết là đóng vai trò quan trọng trong bệnh ung thư, bằng cách thay đổi biểu hiện gen, nối và ổn định bộ gen và các quá trình khác. Sự methyl hóa DNA đề cập đến quá trình trong đó vòng cytosine được methyl hóa cộng hóa trị bởi tác động của DNA methyltransferase (DNMT), tạo ra 5-methylcytosine (5mC). Thông thường, 5mC xuất hiện trongcác dinucleotide CpG. Sự phân bố của các dinucleotide CpG trong bộ gen người là không ngẫu nhiên.1 Các khu vực giàu CpG, được gọi là các đảo CpG, có chức năng điều hòa gen quan trọng và có thể bị methyl hóa một cách bất thường trong các tế bào khối u. Tuy nhiên, quá trình methyl hóa cytosine cũng đóng vai trò quan trọng không kém ngoài các đảo CpG. Sự methyl hóa các vùng giàu CpG có thể dẫn đến sự im lặng của các gen bằng cách thu hút các protein liên kết methyl-CpG cùng các phức hợp ức chế phiên mã để ngăn chặn sự biểu hiện của gen.2 5mC cũng có thể ngăn chặn sự liên kết của một số yếu tố phiên mã với các vị trí liên kết trên DNA của chúng.

Sự bất định của 5mC trong ung thư có nguồn gốc phức tạp và được gây ra bởi tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của chất sinh ung thư hoặc như một phần của sự thích ứng của tế bào khối u với phản ứng căng thẳng, các yếu tố môi trường và tiếp xúc với các tác nhân điều trị, giữa các tế bào khác.3 Sự phân bố lại của 5mC trong quá trình phát triển của khối u gây ung thư tế bào nhằm điều chỉnh kiểu hình của chúng và giúp chúng thích nghi với các môi trường vi mô khác nhau hoặc trở nên kháng với các tác nhân điều trị (Hình 1). Việc tăng cường methyl hóa cytosine liên quan đến ung thư tại vùng promoters và enhancers có thể khiến các gen bị ảnh hưởng trở nên im lặng một cách bất thường. Hiện tượng này có thể gây ra hiệu ứng ức chế khối u khi nó ức chế các gen như CDKN2A, RB, MLH1, v.v., những điều này thường liên quan đến bệnh tiến triển và tiên lượng xấu.4-6Sự methyl hóa cytosine bất thường cũng có thể làm im lặng các gen liên quan đến nhận dạng miễn dịch hoặc điều chỉnh phản ứng với hóa trị và theo cách này làm gián đoạn giám sát miễn dịch hoặc gây ra kháng hóa trị.7-9. Bởi vì các dấu hiệu biểu sinh như 5mC có thể đảo ngược, ta có thể xóa quá trình methyl hóa DNA không ổn định bằng chất ức chế DNA methyltransferase (DNMTi), do đó khôi phục các chức năng của bộ gen. Tác dụng cuối cùng của các loại thuốc này, thay vì gây độc tế bào, là lập trình lại biểu hiện của các tế bào khối u để chúng có thể trải qua quá trình biệt hóa giai đoạn cuối, gây ra nhạy cảm hóa chất, làm mất các đặc tính tự đổi mới hoặc trở nên hữu hình đối với hệ thống miễn dịch. DNMTi cũng có thể gợi ra các phản ứng chống khối u bằng cách cảm ứng các trình tự nội sinh của retrovirus và hệ quả là thụ thể giống Toll ra tín hiệu, kích thích các con đường đáp ứng interferon.10

Với các hiệu ứng đa dạng và tương đối dễ đo lường, bộ gen 5mC có tiềm năng lớn được sử dụng như một dấu ấn sinh học. Điều này ngày càng khả thi vì những tiến bộ công nghệ trong các phương pháp phân lập ADN và phát hiện các đoạn ADN cụ thể đã được biến đổi 5mC với lượng nguyên liệu ban đầu ngày càng nhỏ. Các nghiên cứu lâm sàng về dấu ấn sinh học 5mC đã được chứng minh một cách thuyết phục để dự đoán kết quả lâm sàng nói chung, dự đoán phản ứng cụ thể với DNMTis, đóng vai trò là dấu ấn sinh học để giải thích các hoạt động của DNMTi trên lâm sàng, phân loại ung thư thành các phân nhóm bệnh khác biệt về mặt sinh học và lâm sàng, hướng dẫn lựa chọn các tác nhân hóa trị , và vân vân. Ví dụ, sự tăng methyl hóa của gen ức chế khối u CDKN2A đã được chứng minh là có ý nghĩa tiên lượng trong các loại khối u khác nhau. 11-14 bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML), dấu ấn sinh học methyl hóa 16 gen được phát hiện thông qua nền tảng microarray chụp Các vùng bị methyl hóa khác biệt (DMR) được chứng minh là có thể dự đoán kết quả độc lập với các biến số lâm sàng khác trong phân tích đa biến.15Công nghệ 5mC có thể áp dụng lâm sàng được xây dựng xung quanh phương pháp này đã cải tiến thêm bảng dấu ấn sinh học và xác nhận sức mạnh của nó trong các nhóm bệnh nhân AML độc lập khác nhau.16 Phương pháp tiếp cận với giải trình tự methyl hóa DNA phân giải cặp bazơ đã tạo ra một panel các DMR có thể dự đoán đáp ứng của bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mãn dòng đơn cầu tủy với DNMTi decitabine.17Một số DMR này đã giải thích ít nhất một phần cơ sở sinh học cho lý do tại sao một số bệnh nhân nhất định đáp ứng với phương pháp điều trị này.17Sự tăng methyl hóa và sự im lặng của gen SMAD1 đã được chứng minh để dự đoán tình trạng kháng hóa trị liệu ở những bệnh nhân bị U lympho tế bào B lớn lan tỏa có nguy cơ cao (DLBCL).7 Trong các thử nghiệm chức năng, sự im lặng của gen SMAD1 đã được chứng minh là góp phần vào việc kháng hóa trị liệu, điều này đã bị đảo ngược khi sử dụng DNMTis in vitro và ở những bệnh nhân có DLBCL nguy cơ cao mới được chẩn đoán tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I về mồi 5′azacytidine trước rituximab cùng với cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisone trong liệu pháp hóa trị miễn dịch.7Sự methyl hóa quá mức của gen O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT), một enzyme sửa chữa DNA chịu trách nhiệm loại bỏ các sản phẩm phụ là DNA bị alkyl hóa, là một dấu hiệu dự đoán đáp ứng với các tác nhân alkyl hóa. 18-22

 3619

Hình 1. Mô hình vềquá trình methyl hóa DNA như dấu ấn sinh học trong bệnh ung thư.

CpG, 5'-cytosine-phosphate-guanin-3 '; DNMT, DNA methyltransferase

Sức mạnh của các dấu ấn sinh học 5mC được minh họa tuyệt vời trong hai báo cáo trên Journal of Clinical Oncology (Hình 1). Qiu và cộng sự23 đã sử dụng phương pháp microarray phát hiện sự methyl hóa CpG trên 576 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn đầu và theo dõi lâm sàng kéo dài, được ghi chép đầy đủ. Họ đã xác định được ba CpG đặc biệt có thể phân tách bệnh nhân thành những người có nguy cơ tái phát cao hoặc thấp. Bộ phân loại có giá trị tiềm năng này có thể giúp lựa chọn những bệnh nhân sẽ được hưởng lợi từ liệu pháp điều trị thêm sau khi cắt bỏ khối u nguyên phát. Nghiên cứu quan trọng này được thực hiện ở Trung Quốc, và sẽ được quan tâm nếu nhân rộng nghiên cứu với các bệnh nhân từ các vị trí địa lý khác để xác định xem liệu các dấu ấn sinh học biểu sinh như thế này có liên quan đến nền tảng di truyền hay không. Visvanathan và cộng sự24 đã sử dụng một phương pháp mới để phát hiện 5mC trong huyết thanh trong một nghiên cứu về dấu ấn sinh học đa trung tâm tiềm năng ở ung thư vú di căn. Sử dụng panel sáu gen dựa trên các nghiên cứu trước đây, họ đã tạo ra chỉ số methyl hóa tích lũy có liên quan đáng kể đến kết quả sống sót ở bệnh nhân ung thư vú di căn. Như đã báo cáo trước đây về sự methyl hóa SEPT9 trong huyết tương của bệnh nhân ung thư đại trực tràng,25,26MGMT trong huyết tương của bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm và ung thư đại trực tràng,27 và gần đây ở bệnh nhân DLBCL,28nghiên cứu này xác nhận quan điểm rằng dấu ấn sinh học methyl hóa cytosine không yêu cầu mô khối u để phát hiện chúng và có thể có nhiều lợi ích lâm sàng trong việc phân loại nguy cơ, lựa chọn phương pháp điều trị tiềm năng và theo dõi bệnh.

Nói chung, các dấu ấn sinh học 5mC là rất có tiềm năng và ngày càng thiết thực hơn trong áp dụng vào môi trường lâm sàng. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi liên quan đến sự giao nhau của các dấu ấn sinh học này với nền tảng đột biến gen và soma và liệu chúng có phụ thuộc hoặc độc lập với các liệu pháp cụ thể hay không. Hơn nữa, gần đây người ta đã xác định được rằng tính không đồng nhất trong methyl hóa cytosine là một đặc tính quan trọng của khối u có liên quan đến kết quả trên lâm sàng độc lập với đột biến soma.29-32Việc ứng dụng những phát hiện mới như vậy đòi hỏi sự đổi mới liên tục trong công nghệ và phân tích tin sinh học.

Bài dịch từ: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.71.0616

© 2017 bởi Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ(American Society of Clinical Oncology)

 Tài liệu tham khảo

Top of Form

Bottom of Form

1.

Takai D, Jones PA: Comprehensive analysis of CpG islands in human chromosomes 21 and 22. Proc Natl Acad Sci USA 99:3740-3745, 2002 CrossrefMedlineGoogle Scholar

2.

Fujita N, Takebayashi S, Okumura K, et al: Methylation-mediated transcriptional silencing in euchromatin by methyl-CpG binding protein MBD1 isoforms. Mol Cell Biol 19:6415-6426, 1999 CrossrefMedlineGoogle Scholar

3.

Dawson MA, Kouzarides T: Cancer epigenetics: From mechanism to therapy. Cell 150:12-27, 2012 CrossrefMedlineGoogle Scholar

4.

Herman JG, Merlo A, Mao L, et al: Inactivation of the CDKN2/p16/MTS1 gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancers. Cancer Res 55:4525-4530, 1995 MedlineGoogle Scholar

5.

Stirzaker C, Millar DS, Paul CL, et al: Extensive DNA methylation spanning the Rb promoter in retinoblastoma tumors. Cancer Res 57:2229-2237, 1997 MedlineGoogle Scholar

6.

Kane MF, Loda M, Gaida GM, et al: Methylation of the hMLH1 promoter correlates with lack of expression of hMLH1 in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines. Cancer Res 57:808-811, 1997 MedlineGoogle Scholar

7.

Clozel T, Yang S, Elstrom RL, et al: Mechanism-based epigenetic chemosensitization therapy of diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Discov 3:1002-1019, 2013 CrossrefMedlineGoogle Scholar

8.

Yu SE, Park SH, Jang YK: Epigenetic silencing of TNFSF7 (CD70) by DNA methylation during progression to breast cancer. Mol Cells 29:217-221, 2010 CrossrefMedlineGoogle Scholar

9.

Satoh A, Toyota M, Ikeda H, et al: Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with the absence of interferon-gamma-induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells. Oncogene 23:8876-8886, 2004 CrossrefMedlineGoogle Scholar

10.

Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al: Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses. Cell 164:1073, 2016 CrossrefMedlineGoogle Scholar

11.

Tang B, Li Y, Qi G, et al: Clinicopathological significance of CDKN2A promoter hypermethylation frequency with pancreatic cancer. Sci Rep 5:13563, 2015 CrossrefMedlineGoogle Scholar

12.

Maesawa C, Tamura G, Nishizuka S, et al: Inactivation of the CDKN2 gene by homozygous deletion and de novo methylation is associated with advanced stage esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Res 56:3875-3878, 1996 MedlineGoogle Scholar

13.

Takita J, Hayashi Y, Nakajima T, et al: The p16 (CDKN2A) gene is involved in the growth of neuroblastoma cells and its expression is associated with prognosis of neuroblastoma patients. Oncogene 17:3137-3143, 1998 CrossrefMedlineGoogle Scholar

14.

Esteller M, González S, Risques RA, et al: K-ras and p16 aberrations confer poor prognosis in human colorectal cancer. J Clin Oncol 19:299-304, 2001 LinkGoogle Scholar

15.

Figueroa ME, Lugthart S, Li Y, et al: DNA methylation signatures identify biologically distinct subtypes in acute myeloid leukemia. Cancer Cell 17:13-27, 2010 CrossrefMedlineGoogle Scholar

16.

Luskin MR, Gimotty PA, Smith C, et al: A clinical measure of DNA methylation predicts outcome in de novo acute myeloid leukemia. JCI Insight 1:e87323, 2016 Google Scholar

17.

Meldi K, Qin T, Buchi F, et al: Specific molecular signatures predict decitabine response in chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Invest 125:1857-1872, 2015 CrossrefMedlineGoogle Scholar

18.

Weller M, Tabatabai G, Kästner B, et al: MGMT promoter methylation is a strong prognostic biomarker for benefit from dose-intensified temozolomide rechallenge in progressive glioblastoma: The DIRECTOR trial. Clin Cancer Res 21:2057-2064, 2015 CrossrefMedlineGoogle Scholar

19.

Esteller M, Garcia-Foncillas J, Andion E, et al: Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents. N Engl J Med 343:1350-1354, 2000 CrossrefMedlineGoogle Scholar

20.

Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352:997-1003, 2005 CrossrefMedlineGoogle Scholar

21.

Kewitz S, Stiefel M, Kramm CM, et al: Impact of O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter methylation and MGMT expression on dacarbazine resistance of Hodgkin’s lymphoma cells. Leuk Res 38:138-143, 2014 CrossrefMedlineGoogle Scholar

22.

Tuominen R, Jewell R, van den Oord JJ, et al: MGMT promoter methylation is associated with temozolomide response and prolonged progression-free survival in disseminated cutaneous melanoma. Int J Cancer 136:2844-2853, 2015 CrossrefMedlineGoogle Scholar

23.

Qui J, Peng B, Tang Y, et al: A CpG methylation signature predicts recurrence in early-stage hepatocellular carcinoma: Results from a multicenter study. J Clin Oncol 35:734-742, 2017 LinkGoogle Scholar

24.

Visvanathan K, Fackler MS, Zhang Z, et al: Monitoring of serum DNA methylation as an early independent marker of response and survival in metastatic breast cancer: TBCRC 005 prospective biomarker study. J Clin Oncol 35:751-758, 2017 LinkGoogle Scholar

25.

Johnson DA, Barclay RL, Mergener K, et al: Plasma Septin9 versus fecal immunochemical testing for colorectal cancer screening: A prospective multicenter study. PLoS One 9:e98238, 2014 CrossrefMedlineGoogle Scholar

26.

Church TR, Wandell M, Lofton-Day C, et al: Prospective evaluation of methylated SEPT9 in plasma for detection of asymptomatic colorectal cancer. Gut 63:317-325, 2014 CrossrefMedlineGoogle Scholar

27.

Barault L, Amatu A, Bleeker FE, et al: Digital PCR quantification of MGMT methylation refines prediction of clinical benefit from alkylating agents in glioblastoma and metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 26:1994-1999, 2015 CrossrefMedlineGoogle Scholar

28.

Kristensen LS, Hansen JW, Kristensen SS, et al: Aberrant methylation of cell-free circulating DNA in plasma predicts poor outcome in diffuse large B cell lymphoma. Clin Epigenetics 8:95, 2016 CrossrefMedlineGoogle Scholar

29.

Li S, Garrett-Bakelman FE, Chung SS, et al: Distinct evolution and dynamics of epigenetic and genetic heterogeneity in acute myeloid leukemia. Nat Med 22:792-799, 2016 CrossrefMedlineGoogle Scholar

30.

Pan H, Jiang Y, Boi M, et al: Epigenomic evolution in diffuse large B-cell lymphomas. Nat Commun 6:6921, 2015 CrossrefMedlineGoogle Scholar

31.

De S, Shaknovich R, Riester M, et al: Aberration in DNA methylation in B-cell lymphomas has a complex origin and increases with disease severity. PLoS Genet 9:e1003137, 2013 CrossrefMedlineGoogle Scholar

32.

Landau DA, Clement K, Ziller MJ, et al: Locally disordered methylation forms the basis of intratumor methylome variation in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell 26:813-825, 2014 CrossrefMedlineGoogle Scholar

 

Tem dan Don vi Gen tri lieu 1

logo bach mai 2

Tiêu điểm

Hỗ trợ  

Joomla Templates and Joomla Extensions by ZooTemplate.Com
Hotline: 1900575758 phím 2

Clip

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Quảng cáo

Banner

Hình ảnh tiêu biểu

Đối tác chiến lược

chung cư imperia garden

Thống kê

Members : 7855
Content : 1268
Web Links : 3
Content View Hits : 358429